包括葡萄糖重吸收抑制剂和PPAR调节剂的联合疗法制造技术

本发明专利技术公开了包括应用ＰＰＡＲ调节剂和葡萄糖重吸收抑制剂的联合疗法，所述联合疗法可用于治疗糖尿病和Ｘ综合征。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗或预防糖尿病和X综合征(Syndrome X)的方法和组合物。
技术介绍
糖尿病是一种影响动物体内糖、脂肪和蛋白质代谢的慢性疾病。I型糖尿病(约占总糖尿病病例的10％)以前被称为胰岛素依赖性糖尿病(″IDDM″)或青少年起病型糖尿病。该病的特征为胰β细胞进行性丧失胰岛素分泌功能。该特征也为起源于胰腺疾病的非特发性或“继发性”糖尿病所共有。I型糖尿病与以下的临床体征或症状相关持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/或饮食亢进；慢性微血管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及可以导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞的大血管并发症例如高脂血症和高血压。II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)是一种涉及葡萄糖代谢调节异常和胰岛素敏感性削弱的代谢障碍。II型糖尿病通常在成人期发生并且与机体不能利用或产生足够的胰岛素相关。除在靶组织中观察到的胰岛素抵抗外，II型糖尿病患者还患有相对胰岛素缺乏—也就是说，对于给定血浆葡萄糖浓度，患者的预测胰岛素水平较低。II型糖尿病的特征为以下的临床体征或症状持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/或饮食亢进；慢性微血管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及可以导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞的大血管并发症例如高脂血症和高血压。在2％左右的诊断性冠状导管插入术中诊断出X综合征，也称为胰岛素抵抗综合征(IRS)、代谢综合征或X代谢综合征。该病通常使人劳动力降低，有发生II型糖尿病和心血管疾病的症状或危险因素，包括葡萄糖耐量异常(IGT)、空腹葡萄糖异常(IFG)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂血异常(例如高甘油三酯，低HDL)、高血压和肥胖症。对IDDM患者的治疗始终把焦点集中在给予可以来源于各种来源的外源胰岛素(例如人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素)。异源物种材料的应用导致形成具有活性限制效应的抗胰岛素抗体并且导致进行性需要更大剂量，以达到所需的降血糖效应。II型糖尿病的典型治疗集中于用改变与饮食和运动相关的生活方式来维持尽可能接近正常水平的血液葡萄糖水平，必要时，用抗糖尿病药、胰岛素或其组合进行治疗。不能通过控制饮食来控制的NIDDM用口服抗糖尿病药进行治疗。虽然胰岛素抵抗在所有X综合征患者中并不总是得到治疗，但是表现出糖尿病前状态(例如IGT，IFG)(其中空腹葡萄糖水平可能高于正常水平，但却低于糖尿病诊断标准)的患者，在有些国家(例如德国)用二甲双胍进行治疗，以预防糖尿病。抗糖尿病药可以与用于治疗同时伴有的疾病的药物(例如针对高血压的抗高血压药、针对脂血症的降血脂药)联合使用。一线疗法通常包括应用二甲双胍和磺酰脲类以及噻唑烷二酮类。二甲双胍单一疗法为最佳选择，特别是对于治疗同时患有肥胖和/或脂血异常的II型糖尿病患者。对二甲双胍缺乏适当应答通常用二甲双胍结合磺酰脲、噻唑烷二酮类或胰岛素进行治疗。磺酰脲单一疗法(包括各代药物)也是常用的最佳治疗选择。另一最佳疗法选择可能是噻唑烷二酮类。α葡糖苷酶抑制剂也用作首选和次选疗法。对口服抗糖尿病单一疗法不正确应答的患者，给予上述药物的组合。当血糖控制不能1用单独的口服糖尿病药维持时，胰岛素疗法或者用作单一疗法，或者结合口服抗糖尿病药使用。最近，人们把治疗高血糖症的开发集中于使过多的葡萄糖直接排泄到尿中。已经显示SGLT的特异性抑制剂增加IDDM和NIDDM啮齿动物模型体内的葡萄糖排泄到尿中，因而降低血液葡萄糖水平。专利技术概述本专利技术的特征在于治疗或预防糖尿病、X综合征、或相关症状或并发症的方法和组合物。本专利技术提供一种用于治疗患者的糖尿病或X综合征、或相关症状或并发症的方法，所述方法包括给予一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂以及给予一种或多种PPAR调节剂，以治疗糖尿病或X综合征、或相关症状或并发症。本专利技术一方面的特征为一种包含葡萄糖重吸收抑制剂、PPAR调节剂和药学上可接受的载体的药用组合物。本专利技术也提供一种用于配制药用组合物的方法，所述方法包括将葡萄糖重吸收抑制剂、PPAR调节剂和药学上可接受的载体配制在一起。本专利技术的一个实施方案是一种用于治疗患者的糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症的方法，所述方法包括给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂以及给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂，所述联合给药达到所需的治疗效应。本专利技术的另一个实施方案是一种用于抑制患者的糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症发生的方法，所述方法包括给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂以及给予所述患者联合有效量的PPAR调节剂，所述联合给药达到所需的预防效应。在所公开的方法中，所述糖尿病或X综合征、或其相关症状或并发症选自IDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障。本专利技术也包括一种或多种葡萄糖重吸收抑制剂与一种或多种PPAR调节剂联合在制备用于治疗选自以下病症的药物中的应用IDDM、NIDDM、IGT、IFG、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、心脏病、过敏性肠障碍、炎症和白内障。根据详述的公开内容、实施例和所附的权利要求书，本专利技术的其它特征和优势将变得显而易见。附图简述附图说明图1显示给予罗格列酮(加有和不加100mpk(mg/kg体重)T-1095)11天对db/db小鼠血浆甘油三酯的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆甘油三酯水平。图2显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095(100mpk))11天对db/db小鼠血浆葡萄糖的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆葡萄糖水平。图3显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095)11天对db/db小鼠血浆胰岛素的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表血浆胰岛素水平。图4显示罗格列酮(加有和不加T-1095)对db/db小鼠肝重的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表肝重。图5显示给予罗格列酮(加有和不加T-1095)11天对db/db小鼠体重变化的影响。横轴代表罗格列酮用量(加有和不加T-1095)，而纵轴代表体重变化。图6显示给予T-1095(加有和不加罗格列酮)11天对db/db小鼠肝重的影响。横轴代表T-1095用量(加有和不加罗格列酮)，而纵轴代表肝重。图7显示给予T-1095(加有和不加罗格列酮)11天对db/db小鼠体重变化的影响。横轴代表T-1095用量(加有和不加罗格列酮)，而纵轴代表体重变化。专利技术详述无论其遗传和环境背景如何，所有糖尿病患者都明显缺乏胰岛素或者胰岛素功能低下。因为将葡萄糖从血液转移至肌肉和脂肪组织中是胰岛素依赖性的，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，从而导致葡萄糖在血液中不需要的累积(高血糖症)。慢性高血糖症导致胰岛素分泌减少并且引起胰岛素抵抗增加，结果，血液葡萄糖浓度增加，致使糖尿病自我加重(Diabetologia，1985，″Hyperglycaemia as aninducer as well as a consequence o本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患者的糖尿病、Ｘ综合征、或相关症状或并发症的方法，所述方法包括（ａ）给予所述患者联合有效量的葡萄糖重吸收抑制剂；和（ｂ）给予所述患者联合有效量的ＰＰＡＲ调节剂，所述共同给药可以按任何顺序给药，所述联合有效 量实现所需要的治疗作用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JC布索拉里，X陈，BR康韦，KT德马雷斯特，HNM罗斯，R塞维里诺，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]