包含(R)-比卡鲁胺的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种药物制剂，其在具有ｐＫａ为３至６的肠聚合物的固体分散体中包含药物－４′－氰基－α′，α′α－三氟－３－（４－氟苯基磺酰基）－２－羟基－２－甲基丙酰基－间－甲苯胺。本发明专利技术还涉及一种由该类制剂所提供的药物的每日药物剂型。此外，本发明专利技术还涉及ｐＫａ为３至６的肠聚合物在具有药物的固体分散体中用于增加药物的生物利用率；用于降低药物血浆浓度的患者间变异性；用于增加药物的储存稳定性；或用于治疗和／或降低患者前列腺癌风险的用途，其中＞５０％的药物是以Ｒ－对映异构体的形式被提供的。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种在固体分散体中包含pKa为3至6的肠聚合物和4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的药物制剂，其中＞50％的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺是以R-对映异构体的形式被提供的。本专利技术还涉及由该类制剂所提供的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯的每日药物剂型。此外，本专利技术还涉及该类肠聚合物在具有4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的固体分散体中用于增加4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的生物利用率；用于降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性；或用于治疗和/或降低患者前列腺癌风险的用途。
技术介绍
比卡鲁胺——一种非甾体抗雄激素物质，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的外消旋体并且以AstraZeneca的商品名CASODEXTM是已知的。EP-100172公开了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺(在EP-100172的名称为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-p-氟苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)，其是以在实施例6的表格中的第8个化合物的形式被公开的。相应结构如式I所示 可用比卡鲁胺来对抗前列腺癌。BJA Furr等人，Urology.1996，47(增刊1A)，13-25，和GJC Kolvenbag等人，Urology，1996，47(增刊1A)，70-79对作为抗雄激素的比卡鲁胺的性质和用处进行了综述。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺可以以不同的R-和S-对映异构形式存在。R-对映异构体是(-)异构体并且是体内药理学活性化合物。对于该对映异构体另外的细节而言，参见Tucker and Chesterton，J.Med.Chem.31，第885-887页(1988)。在US 4636505中对外消旋4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的化学合成进行了描述，该公开物在这里被引入作为参考。R-对映异构体可以通过用分级结晶或手性酸的非对映酯的色谱分离进行的该外消旋体的拆分或该对映异构体的前体进行拆分来获得。但是，其它方法对于使用制备该对映异构体的常规技术的本领域普通技术人员而言也是显而易见的。例如，可以通过简单的结晶和色谱拆分(见，例如，Wilen and Lochmuller，“Tables of Resolving Agents”，J.Chromatography，113，283-302(1975)和EL Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962))来制备R-对映异构体。另一种方法涉及羧酸前体——3-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙酸——的拆分，其是通过使用手性胺对非对映异构盐分级结晶来进行的。上面所引用的Tucker和Chesterton的参考文献公开了从外消旋的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺中进行R-和S-对映异构体的色谱分离。该方法包括该外消旋体的R-莰烷醇基(camphanoyl)酯的色谱分离以及其水解和氧化成R-和S-对映异构体。该公开物在这里被引入作为特定参考来说明获得用于本专利技术的对映异构体的方法。比卡鲁胺(4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺外消旋体)被用于常规口服片剂(例如，以150mg的每日单治疗剂量来进行给药)来对抗男性前列腺癌。在一定程度上，药物在GI道中的溶解速率和溶解度决定了患者对比卡鲁胺的生物利用率，其溶解速率和溶解度影响了在GI道中的跨膜吸收。可以通过测定血浆比卡鲁胺浓度对时间所作的图的曲线下面积(AUC)来对各种制剂的比卡鲁胺相对生物利用率进行评估。由于药物溶解速率和溶解程度较差，所以观察到以常规片剂形式给药的比卡鲁胺的生物利用率在患者间变异性程度高。这使得治疗有效的患者比例较低。此外，在给药后可获得的最大全身接触有限，使得常规片剂超过150mg，这显著降低了比卡鲁胺的生物利用率。在常规片剂剂量高于300mg时，并不能进一步增加全身接触量。相对于常规比卡鲁胺而言，希望通过增加药物的生物利用率和/或通过降低患者间药物吸收的变异性从而降低比卡鲁胺血浆浓度的患者间变异性来扩大4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的治疗潜能。增加的生物利用率在确保降低获得与常规制剂所获得的生物利用率水平相同的生物利用率所需的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺的日剂量方面是有用的。相对于常规比卡鲁胺而言，获得相对较高的生物利用率的可能益处还有可以将治疗扩大到比目前用常规制剂进行的前列腺癌治疗阶段更深的阶段。例如，这对于用例如4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺作为单一治疗剂(即，不与LHRH类似治疗或手术阉割合用)治疗患有转移性前列腺癌患者而言可能有用。作为另一个优点，其还希望由于降低比卡鲁胺吸收的患者间变异性来降低4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺血浆浓度的患者间变异性。这可能会增加治疗的可预测性并增加患者人群治疗的均一性。还希望提供具有良好的储存稳定性的4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺制剂。EP-0988863涉及增加一般可溶性差的药物的生物利用率的主题。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺并没有被特别提及。用所公开的方案来提供一种包含药物和水不溶性离子聚合物的水不溶性复合体的制剂。不需要特殊类型的聚合物，并且该聚合物可以是阳离子或阴离子聚合物，但是必须具有高于约80,000D的分子量和高于或等于约50℃的玻璃转化温度。EP-1027886也涉及增加一般可溶性差的药物的生物利用率的主题。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰基-间-甲苯胺也没有被特别提及。用所公开的解决方案来提供一种包含低溶解度药物和聚合物的固体分散体制剂。只要其在50％的相对湿度下进行测量时具有至少100℃的玻璃转化温度，则聚合物可以是许多可能聚合物中的一种。清楚地排除了一些肠聚合物(例如，HPMCP聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，其在包含ｐＫａ为３至６的肠聚合物的固体分散体中包含４′－氰基－α′，α′α－三氟－３－（４－氟苯基磺酰基）－２－羟基－２－甲基丙酰基－间－甲苯胺，其中５０％以上的４′－氰基－α′，α′α′－三氟－３－（４－氟苯基磺酰基）－２－羟基－２－甲基丙酰基－间－甲苯胺是Ｒ－对映异构体的形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JK卡希尔，NF巴特曼，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]