AT*-受体拮抗剂和心血管药物形成的盐制造技术

本发明专利技术涉及由至少一种具有至少一个酸性中心的ＡＴ↓［１］－受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管成分形成的盐，其可用于治疗、预防心血管疾病和病症或延缓其发展。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及由AT1-受体拮抗剂和心血管成分形成的盐、其药物组合物和用所述盐治疗患有心血管疾病和相关病症的患者的方法。由于在工业化国家心血管疾病是死亡的首要原因并且大多数受疾病侵袭的患者是中年人，所以越来越需要有效的且易于施用的治疗心血管疾病的药物。本领域常用作总称的术语心血管疾病和相关病症可以概括为如下疾病或病症例如高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死后(post myocardialinfarction)、心绞痛、冠心病、心律失常、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、肾病如急性和优选的慢性肾病、单纯收缩期高血压、外周血管疾病、高脂血症、中风或末端器官损伤(end-organ damage)。尽管治疗所述疾病和相关病症的药物种类及其组合众所周知并普遍使用，但由于治疗方案复杂、摄入率高，患者的依从性经常下降。本专利技术提供了独特的概念，可替代固定组合。本专利技术首次制备了至少一种AT1-受体拮抗剂和至少一种另外的碱性心血管活性成分的组合盐。在固定组合中，不同的活性成分以剂量单位形式分别组合。在常规的固定组合中，酸性或碱性活性成分在剂量单位形式内可以与药用助剂和添加剂例如通过形成酯等发生反应。相应剂量单位形式的延长贮存可导致副产物的量增加。包含由至少两种活性成分形成的组合盐的剂量单位形式更稳定并可防止形成不需要的副产物。此外，本专利技术的组合盐具有改进的特性。相应的改进特性包括适宜的和改进的治疗活性和药效学作用。例如，由至少两种活性成分形成的组合盐的有益作用包括更宽的治疗适用性、盐组分之一的活性的增强或协同作用、药效学特性的增强。甚至在低于相应组合盐中至少一种活性成分治疗量的剂量下，组合盐也能用于达到治疗作用。因此，本专利技术提供了由至少一种具有至少一个酸性中心的AT1-受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管活性成分形成的盐。无论何时，在此提及的术语“至少一种(个)”可以定义一个、两个或多个单位。无论何时，在此提及的术语“酸性中心”意指能裂解出质子的官能团，例如AT1-受体拮抗剂中的羧基、氨磺酰基或四唑环的氢原子。无论何时，在此提及的术语“碱性中心”意指能获得质子的官能团，例如，如烷基胺中的碱性氨基官能团或任何碱性杂环如吡啶、吡嗪或哌啶。无论何时，在此提及的术语“患者”意指哺乳动物，包括人。无论何时，在此提及的术语“累加作用”或“协同作用”，例如，可分别用以下方程式定义a/A+b/B＝1表示累加作用a/A+b/B＜1表示协同作用或超累加作用其中“A”和“B”是各个成分分别单独存在时的等效剂量；“a”和“b”是本专利技术的盐产生剂量“A”单独或剂量“B”单独达到的作用水平时盐中的各个剂量。参见R.J.Tallarida.“药物联用产生协同作用的统计学分析”，Pain 1992；4993-97和“药物协同作用和剂量-效果数据分析”，主编，R.J.Tallarida，Chapman和Hall/CRC，纽约，2000。预计对于本专利技术的盐，将例如根据血压变化，更具体而言，根据抗高血压作用评价其作用。因此，当形成本专利技术的盐的两种成分的作用大于各成分的预期作用之和时，尤其是在与盐中相同的剂量下，则该盐具有协同作用。待证实的假设是当一起给药时两种活性成分有累加作用。如果它们无累加作用，那么就发生了可导致例如超累加反应的相互作用。通过认真细致的实验设计，这可以用以上提及的适合的统计学方法进行评价，例如相应的作用可以由剂量-反应曲线获得。除血压以外，测定心率或神经激素(血浆肾素活性、醛固酮或去甲肾上腺素)也可用于确定盐和其各个组分药物之间的关系。最后，测定盐中每个组分的血浆水平也能用于指示不同于各组分部分的反应，例如，累加或协同反应。不言自明，血浆中的药物量和药物引起的药理作用之间存在直接关系。因此，包含在盐中的各组分药物的药物水平可单独或与药效学反应一起用于证明盐制剂相对于盐中单个组分的优势。术语“增效”分别指相应的药理活性或治疗作用的增加。本专利技术组合盐中的一个组分与本专利技术组合盐中的另一个组分所形成的增效作用是指达到大于一个组分单独达到的作用。本申请上下文中使用术语“协同作用”或“增效作用”表示对药物的增加的反应性。例如，如果本专利技术的盐引起吸收的改善，AT1-受体阻断剂的血浆浓度增加，那么例如血压下降的程度可被“增强”或比预期的大。本专利技术组合盐中的一种活性成分的药效学特性也可以被本专利技术组合盐中另外的活性成分增强，导致协同或增效作用。无论何时，在此提及的术语“AT1-受体拮抗剂”(又称为血管紧张素-II-受体拮抗剂)应理解为是指那些与血管紧张素-II的AT1-受体亚型结合但不引起受体激活以及阻止受体被血管紧张素-II激活的活性成分。无论何时，在此提及的术语“心血管成分”意指选自下组的成分钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、β-阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂和α-肾上腺素能激动剂。AT1-受体拮抗剂类包括具有不同结构特点的化合物，主要优选非肽类化合物。例如，可提及选自下组的化合物EP 443 983中所公开的缬沙坦、EP 253 310中所公开的氯沙坦、EP 459 136中所公开的坎得沙坦、EP 403159中所公开的依普沙坦、EP 454 511中所公开的依贝沙坦、EP 503 785中所公开的奥美沙坦、EP 539 086中所公开的他索沙坦和EP 522 314中所公开的替米沙坦，所有这些均在此引入作为参考。优选的AT1-受体拮抗剂是那些已上市的药剂，最优选缬沙坦。钙通道阻滞剂(CCB)为本领域技术人员所熟知。优选地，可用于本专利技术的盐的CCB的例子是选自下组的二氢吡啶类代表物氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、依拉地平和硝苯地平。优选的钙通道阻滞剂是那些已上市的药剂，最优选EP 89167中所公开的氨氯地平，尤其是其苯磺酸盐或马来酸盐。内皮素拮抗剂是内皮素的高度特异性竞争性抑制剂，它是该分子本身的变体。内皮素受体可细分为A型和B型。大部分内皮素拮抗剂对两种受体类型均具有亲和性。优选地，可用于本专利技术的盐的内皮素拮抗剂的例子是替唑生坦(tezosentan)。肾素抑制剂具有酶抑制特性，尤其可抑制天然酶肾素的作用。结果是产生更少量的血管紧张素-II，其浓度的降低是肾素抑制剂抗高血压作用的直接原因。优选地，可用于本专利技术的盐的肾素抑制剂的例子是EP 678503中所公开的(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7--8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺，其在此引入作为参考。尤其优选其半富马酸盐。β-阻断剂为本领域所熟知。优选地，β-阻断剂是选自下组的代表物选择性β1-阻断剂，如阿替洛尔、比索洛尔(尤其是其富马酸盐)、美托洛尔(尤其是其半-(R，R)富马酸盐或富马酸盐)，此外还有醋丁洛尔(尤其是其盐酸盐)、艾司洛尔(尤其是其盐酸盐)、西利洛尔(尤其是其盐酸盐)、他利洛尔(taliprolol)或醋丁洛尔(尤其是其盐酸盐)、非选择性β-阻断剂，如氧烯洛尔(尤其是其盐酸盐)、吲哚洛尔，此外还有普萘洛尔(尤其是其盐酸盐)、布拉洛尔(尤其是其盐酸盐)、喷布洛尔(尤其是其硫酸盐)、甲吲洛尔(尤其是其硫酸盐)、卡替洛尔(尤其是其盐酸盐)或纳多洛尔和具有α-阻断活性的β-阻断剂如卡本文档来自技高网...

【技术保护点】
由至少一种具有至少一个酸性中心的ＡＴ↓［１］－受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管成分形成的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P比尔迈尔，RL韦布，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]