原人参萜二醇和原人参萜三醇及其作为协同抗癌剂的应用制造技术

本发明专利技术提供了皂苷配基原人参萜二醇和／或皂苷配基原人参萜三醇与其它癌症化疗剂协同组合在用于抑制癌细胞增殖的方法的药物组合物中的应用，以及治疗患者癌症的方法，它包括对这类患者施用皂苷配基原人参萜二醇和／或皂苷配基原人参萜三醇与选自由紫杉醇和米托蒽醌组成的组的化疗剂的治疗上、协同有效量的组合。要处理的癌细胞可能是多药抗药性的。所述癌细胞例如可能是前列腺癌细胞或乳腺癌细胞。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及皂苷配基原人参萜二醇和/或原人参萜三醇和其它抗癌剂的新型组合，以及该组合在癌症治疗用途中的应用。
技术介绍
近十年来，抗癌研究日益涉及从天然来源获得的新抗癌剂的发现，以及鉴定和制备发现于天然来源的合成化合物。人参皂苷类(达玛烷皂苷类，也称为“人参皂苷类(ginsenosides)”，它们是有机地存在于人参(panax ginseng)、西洋参(panax quinguefol)、三七(panax notoginseng)和人参科中其它种的有效组分)和皂苷配基类(没有天然存在于人参植物或人参科中其它种而只能通过经由达玛烷皂苷类的裂解和/或半合成的化学结构修饰来获得的那些)，作为天然来源根化合物，人们就它们的抗癌特性进行了广泛的研究。它们中的一些据报导具有抗癌效果，其中，例如，报导了人参皂苷Rh2的抗癌活性，包括癌细胞的分化和编程性细胞死亡的诱导，在经口施用后对裸鼠中的人卵巢癌生长的抑制，以及同其它化疗药物一起在体外应用时抑制多药抗药性(MDR)癌细胞增殖的能力。报导了人参皂苷Rg3-20(s)-原人参萜二醇]可抑制各种癌细胞侵入并且遏制人前列腺癌细胞在体外的增殖，以及抑制小鼠的肺转移和大鼠的腹膜转移。报导了通过人肠道细菌产生的人参皂苷的代谢物Mc-20(s)-原人参萜二醇]可抑制肿瘤的血管化和癌细胞的外渗。虽然常规化疗剂直接攻击癌细胞并表现严重的不利副作用，但报导了一些人参皂苷类和皂苷配基类以及它们的肠道细菌代谢物通过诱导癌细胞编程性细胞死亡和/或通过抑制癌的血管化而具有对癌的抑制作用，而几乎没有不利副作用。至于用人参皂苷类治疗癌，报导了通过肠道细菌代谢成皂苷配基类的皂苷类具有抗癌效果。米托蒽醌是一种抗肿瘤剂，它可作为蒽醌染料阿美蒽醌的合成蒽二酮(antracenedione)衍生物制备。米托蒽醌具有下式 据报导，米托蒽醌被用于治疗各种恶性疾病，包括急性非淋巴白血病，晚期乳腺癌和前列腺癌。米托蒽醌可商购，它的制备例如描述于美国专利No.4,197,249中。紫杉醇是一种衍生二萜类化合物，它可从太平洋紫杉(Pacific Yew)的树皮和其它天然来源获得。在治疗上，特别是在癌症治疗中，人们认为紫杉醇通过结合微管蛋白起稳定微管结构的作用。如本文应用的术语“紫杉醇”可包括天然分子的类似物、衍生物和共轭物，例如，TAXOLTM、TAXOTERETM、紫杉醇的10-去乙酰基类似物、紫杉醇的3′N-去苯甲酰-3′N-叔丁氧羰基类似物、紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖(xylos)。紫杉醇可利用各种方法制备(见WO 94/07882，WO94/07881，WO 94/07880，WO 94/07876，WO 93/23555，WO 93/10076，美国专利Nos.5,294,637，5,283,253，5,279,949，5,274,137，5,202,448，5,200,534，5,229,529和EP 590267)，或者从各种商业来源获得，包括例如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo。顺铂是一种具有铂元素的无机化合物 自从发现它的抗肿瘤活性以来，多年来顺铂(顺二氨二氯化铂(II))被用作化疗剂。人们认为顺铂在癌症治疗中的作用机制是通过它结合DNA而干扰修复机制、引起细胞死亡的能力。据报导，顺铂可有效地治疗多种癌，最重要的是治疗卵巢癌和睾丸癌。顺铂例如可从Bristol-Myers Squibb以商品名PLATINOLTM商购。最初良好地响应于一种或几种特定药物的癌性肿瘤后来可能产生对该药物的抗性而停止响应，这是一种被称为“多药抗药性”的现象。多药抗药性通常的特征在于，疾病(例如癌症)对一种以上功能或结构上不相关的药物的交叉抗药性。多药抗药性可通过多种机制引起。例如，多药抗药性可由一种具有下列不同名称的蛋白质介导，即，多药抗药性1型蛋白(MDR1)，多效的-糖蛋白(P-糖蛋白)，Pgp或P170(本文称为“P-糖蛋白”)。P-糖蛋白被认为在某些抗药性细胞、多药抗药性肿瘤细胞、胃肠道细胞和形成血脑屏障的内皮细胞中的细胞膜中是内源性的，此时的P-糖蛋白被认为对细胞起流出泵的作用。某些物质(包括各种疾病的治疗药物)在对细胞具有治疗效果以前可能被P-糖蛋白泵出细胞。因此需要可用来对抗药物抗性、特别是癌症中由P-糖蛋白介导的多药抗药性的治疗方法。专利技术概述一方面，本专利技术提供了抑制癌细胞增殖的方法，以及治疗需要这类治疗的患者癌症的方法，它包括，对这类患者施用治疗上、协同有效量的与选自由紫杉醇、米托蒽醌和顺铂组成的组的化疗剂组合的皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇。要处理的癌细胞可能是多药抗药性的。所述癌细胞例如可能是黑素瘤细胞或乳腺癌细胞。原人参萜二醇和原人参萜三醇的化学结构如下 皂苷配基原人参萜二醇(PPD) 皂苷配基原人参萜三醇(PPT)在备选的方面，本专利技术提供了与选自由紫杉醇和米托蒽醌组成的组的化疗剂组合的皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇协同抑制癌细胞增殖的应用，或者配制用来协同抑制癌细胞增殖的药物中的应用。要处理的癌细胞可能是多药抗药性的。所述癌细胞例如可能是黑素瘤细胞或乳腺癌细胞。在备选的方面，本专利技术提供了皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇使非P-糖蛋白多药抗药性癌细胞(不表达P-糖蛋白的癌细胞)对化疗剂敏感的应用。在这样的实施方案中，化疗剂例如可与皂苷配基原人参萜二醇和皂苷配基原人参萜三醇一起用来以一定的浓度或剂量(此浓度或剂量下单独的化疗剂对所述非P-糖蛋白多药抗药性癌细胞不会有效)治疗患者。所述化疗剂例如可以是紫杉醇、米托蒽醌或顺铂。所述癌细胞例如可能是黑素瘤细胞或乳腺癌细胞。在备选的方面，本专利技术提供了用于治疗需要这种治疗的患者癌症的药物组合物，它包含药物上可接受的载体和治疗上、协同有效量的皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇以及选自由紫杉醇和米托蒽醌组成的组的化疗剂。本专利技术涉及一种抑制癌细胞增殖的方法，该方法用紫杉醇与皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇的治疗上、协同有效的组合来处理细胞。本专利技术还涉及一种抑制癌细胞增殖的方法，该方法用米托蒽醌与皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇的治疗上、协同有效的组合来处理细胞。所述癌细胞可以是多药抗药性的而且不需表达P-糖蛋白。所述癌细胞可选自由黑素瘤细胞和乳腺癌细胞组成的组。本专利技术还包括用紫杉醇与皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇的治疗上、协同有效的组合来治疗患有癌症的患者的方法，以及用米托蒽醌、皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇的治疗上、协同有效的组合来治疗患有癌症的患者的方法。本专利技术包括治疗有效量的皂苷配基原人参萜二醇和皂苷配基原人参萜三醇与紫杉醇组合或者与米托蒽醌组合而协同抑制癌细胞增殖的应用。本专利技术还包括皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇配制用来与紫杉醇、米托蒽醌或顺铂协同地抑制癌细胞增殖的药剂的应用。本专利技术还涉及-种抑制多药抗药性癌细胞增殖的方法，其中，所述细胞不表达P-糖蛋白，所述方法包括，用皂苷配基原人参萜二醇和/或皂苷配基原人参萜三醇和化疗剂的治疗上、协同有效的组合来处理细胞。该化疗剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
（ａ）皂苷配基原人参萜二醇或皂苷配基原人参萜三醇，单独地或组合在一起；和（ｂ）一种化疗剂的组合在生产用于治疗一定形式的癌的药物中的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄冬，齐东风，
申请(专利权)人：博新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]