用于治疗和预防疼痛和炎症的含环加氧酶-2选择性抑制剂和硫酸软骨素的组合物制造技术

一种治疗、预防或抑制需要这样治疗或预防的患者的疼痛、炎症或炎症相关性疾病的方法，该方法用硫酸软骨素和环加氧酶－２选择性抑制剂或其前体药物治疗患者，其中硫酸软骨素用量和环加氧酶－２选择性抑制剂或其药学上可接受的盐或前体药物的用量一起构成疼痛或炎症抑制性治疗或预防有效量。可以任选存在氨基葡萄糖。本发明专利技术还公开包含硫酸软骨素和环加氧酶－２选择性抑制剂以及任选氨基葡萄糖的药用组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
(1)专利
本专利技术涉及治疗和预防疼痛及炎症的方法以及用于这样治疗的组合物，更特别涉及治疗和预防需要这种治疗和预防的患者的疼痛和炎症以及用于这样的方法的包含环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物。(2)相关领域炎症是身体对组织损害和感染进行反应的表现。尽管没有完全阐明炎症的复杂机制，但是已知炎症与免疫反应有紧密的联系并且与患者疼痛和发热也有关。已知前列腺素是炎症的重要介导剂以及具有调节其它重要与炎症无关的功能。调节前列腺素的产生和活性已成为发现抗炎药物活性的通常目标。然而，具有降低前列腺素诱发的疼痛以及炎症病变性肿胀活性的常用非类固醇抗炎药物(NSAID)也会对其它前列腺素调节的与炎症病变无关的过程产生影响，并且这种影响常常是有害的。许多常见NSAID的机制是通过抑制环加氧酶调节前列腺素合成，所述环加氧酶催化花生烯酸的转化，而这种转化是前列腺素合成途径中的第一步。最近发现两种环加氧酶参与这种转化。这些酶被称为环加氧酶-1(Cox-1)和环加氧酶-2(Cox2)。参见Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。参见Fu，J.Y.等，J.Biol.Chem.，265(28216737-40(1990)。已经证实Cox-1为一种参与许多前列腺素性与炎症无关的调节功能的组成性产生的酶。而另一方面，Cox-2是一种重要的参与炎症病变的诱导性酶。炎症引起Cox-2的诱导作用，导致释放前列腺素类化合物，这类化合物敏化外周伤害感受器末端并产生局部疼痛过敏。参见例如Samad，T.A.等，Nature，410(6827)471-5(2001)。现在，已知许多常规NSAID既为Cox-1的抑制剂，又为Cox-2的抑制剂。因此，给予足够高的剂量时，这些NSAID不仅影响因为Cox-2活性的炎症，而且影响有益的Cox-1活性。最近，已经发现选择性抑制环加氧酶-2的化合物。这些化合物选择性对Cox2活性的抑制程度大于对Cox-1活性的抑制程度。新的Cox-2选择性抑制剂具有的优点包括能够预防或减少炎症，同时又避免与抑制Cox-1相关的有害副作用。由此，环加氧酶-2选择性抑制剂有很大希望用于例如疼痛和关节炎的炎症控制的治疗，尤其是需要长期用药的治疗。鉴定环加氧酶-2-选择性抑制剂的其它知识可以参考以下文献(1)Buttgereit，F.等，Am.J.Med.，110(3Suppl.1)13-9(2001)；(2)Osiri，M.等，Arthritis Care Res.，12(5)351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等，Mayo Clin.Proc.，75(10)1027-38(2000)；(4)Wollheim，F.A.，Current Opin.Rheumatol.，13193-201(2001)；(5)美国专利5,434,178(1，3，5-三取代的吡唑化合物)；(6)5,476,944(环苯酚硫醚衍生物)；(7)5,643,933(取代的磺酰基苯基杂环)；(8)5,859,257(异噁唑化合物)；(9)5,932,598(含苯磺酰胺的Cox-2抑制剂的前体药物)；(10)6,156,781(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(11)6,110,960(二氢苯并吡喃和相关化合物)。治疗炎症的新环加氧酶-2选择性抑制剂的特征、效能和副作用已有报道。示例性参考文献包括(1)Hillson，J.L等，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)1053-66(2000)，(罗非考昔，Vioxx，Merck &Co.，Inc.)；(2)Everts，B.等，Clin.Rheumatol.，19(5)331-43(2000)，(塞来考昔，Celebrex，Pharmacia Corporation，和罗非考昔)；(3)Jamali，F.，J.Pharm.Pharm.Sci.，4(1)1-6(2001)，(塞来考昔)；(4)美国专利5,521,207和5,760,068(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(5)Davies，N.M.等，Clinical Genetics，Abstr.在http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、地拉考昔和罗非考昔)；http://www.celebrex.com(塞来考昔)；(6)http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B0094085256 98F00742187，5/9/2001(艾托考昔、MK-663，Merck & Co.，Inc.)；(7)Saag，K.等，Arch.Fam.Med.，9(10)1124-34(2000)，(罗非考昔)；(8)国际专利申请WO 00/24719(ABT963，Abbott Laboratories)。尽管最近已有针对环加氧酶-2-选择性抑制剂在治疗和预防炎症领域、尤其是涉及关节炎治疗方面的大量研究，但是也有报道用于抗炎应用的其它化合物。例如，已有报道口服给予硫酸软骨素使大鼠的软骨组织和人的膝组织具有向性并且显著减少大鼠中因为海绵植入物形成的肉芽肿。Palmieri，L.等，Osteoarthritis Cartilage，6(Suppl.A)14-21(1998)。Soll等在美国专利5,498,606中介绍了一种将硫酸软骨素注射到关节腔保护或改善人或动物关节腔使其免于受到创伤影响(例如炎症)的方法。欧洲专利申请EP 0 911 025 A1也介绍了直接注射到关节，其中微胶囊剂包含高分子量可生物降解的生物相容性材料以及据报道可用于治疗关节病的药物。美洛昔康是许多可用作所述药物的其中一种。据报道当所述制剂以注射液形式使用时，微胶囊剂可以悬浮于分散溶媒中，分散溶媒可以包含透明质酸、硫酸软骨素或其盐。在欧洲专利申请EP 0 855 179 A2中报道了包含脂质体粉末的包衣胶囊剂，脂质体粉末中封装了用于改善难于吸收药物口服生物利用度的药物。4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素是大量可根据上述方法被封装的潜在药物的其中两种，封装制成尼美舒利。但是，该申请中没有提到任何药物混合物。氨基葡萄糖是已报道的有利于治疗骨关节炎的另一种化合物。参见例如Walker-Bone，K.等，BMJ 322673(2001)。参见例如Creamer，P.，Curr.Opin.Rheumatol.，12(5)450-5(2000)。参见例如McAlindon，T.E.等，JAMA 283(11)1469-75(2000)。Shikhman，A.R.等在J.Immunol.，166(8)5155-60(2001)报道了N-乙酰基氨基葡萄糖防止il-1 β-介导性人软骨细胞活化从而产生抗炎活性。Rubin，B.R.等，Adv.Chitin Sci.，4(EUCHIS′99)266-269(2000)，报道使用N-乙酰基-D-氨基葡萄糖作为氨基葡萄糖的持续释放源。Reginster，J.Y.等在Lancet，357251-6(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗、预防或抑制需要这种治疗、预防或抑制的患者的疼痛、炎症或炎症相关性疾病的方法，该方法包括给予所述患者硫酸软骨素和环加氧酶－２选择性抑制剂或其前体药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SP普拉斯基，S昆德尔，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]