透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物用于治疗骨关节炎的用途制造技术

本发明专利技术涉及由透明质酸钠和硫酸软骨素钠所形成的组合物用于治疗骨关节炎中的软骨损害的用途和该类组合物在制备用于该类治疗的产品中的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗关节炎的方法和组合物，并且特别是通过关节内使用透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物来治疗与骨关节炎有关的骨软骨损害。具体地说，本发现在被人或动物(优选地为哺乳动物)关节的I级和II级骨关节炎所损害的关节软骨的润滑和再生中具有其优选的用途，所说的关节非限制性地包括膝关节、肩关节、骶髂关节、髋部、踝关节、肘关节、指节间关节和腕关节，其是通过在关节内使用在凝胶中的透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物来进行的。本专利技术的主要目的是提供透明质酸钠和硫酸软骨素钠的混合物用于被关节炎所损害的关节软骨再生的新医学用途、相应的治疗方案、以及该组分在制造用于该类治疗的产品中的用途。
技术介绍
骨关节炎是一种影响世界上数百万人口的疾病。以前一直没有可特定地以与该疾病有关的软骨损害为目标并在原位促进软骨在该部位再生的有效治疗方法。这种疾病包括由于损伤、关节的结构变形、和超重而导致的关节软骨的逐渐变性和毁坏。这种过程通过被被称为编程性细胞死亡或细胞程序性死亡的现象使得软骨变薄。当表面区域由于变薄而消失时，认为其是I级关节炎；当切面的表面区域已经消失时，其被描述为II级骨关节炎。有其它水平的变性和毁坏，其影响接近软骨下骨的深层和钙化层。该病症发展的临床表现为关节肿胀、疼痛、碎裂声和功能丧失，其逐渐和稳定地阻碍物理活动性，例如长距离行走，由于受影响的关节，阻碍强迫性弯曲和活动延长。随着病情的恶化，疼痛开始限制甚至是最小的努力并且在休息时也持续存在从而使得难以睡觉。如果不进行矫正和/或治疗地让该病情持续，关节将被完全毁坏，使得患者需要用整个假体进行主要替换手术或将导致残废。已经研究出用于纠正在骨关节炎疾病期间出现的关节软骨损害的治疗方法，但是迄今为止，这些方法中没有任何方法能在原位和体内获得关节软骨的再生。现有技术中的方法包括下面的方法a)使用腱、骨膜、筋膜、肌肉或软骨膜的移植物。b)值入血纤维蛋白或培养的软骨细胞。(骨软骨移植物改善症状但是可能会增加骨关节炎的风险，medscape.com/con/2000/AAOS/story.cfm)。c)使用软骨刺激因子如“胰岛素-样生长因子I和TGF-B”。d)植入合成的基质，如胶原蛋白和碳纤维。e)其它物质，如电磁领域的物质。(J.Buckwalter，M.D.，Van C.Mow，Ph.D.and Anthony Ratcliffe，Ph.D.Journal of the American Academy ofOrthopaedic Surgery 1994；2192-202)。据报道，所有这些方法在修复时都得到最小的和不完全的结果，但是没有再生的组织，这使得质量很差的组织既不能负重又不能使得关节恢复正常的功能。一种与本专利技术所提出的方法相似的具有74％至90％的有效性并可产生极佳的结果的治疗方法是移植培养的自体软骨细胞。1987年在瑞典首先报道了这种治疗方法，其在1995年被介导到美国。其包括从患者身上采集软骨的细胞物质，将其送到实验室中，在该实验室中其被接种到用于其增生的适宜培养基中，然后一旦获得足够的体积(一段可以持续数周至数月的时间)，用特殊的容器对其进行运输，最后将其植入到受损的组织中以控制其缺损。这是一种昂贵的方法，其需要患者在手术室中来取出必需的细胞物质，随后还要植入进行了增生的该物质。此外，在准备好植入物时需要等待相当长的时间。(VLADIMIR，Bobic，MD AAOS Annual Meeting，2000年3月16日。)其它更常规的治疗包括抗炎、抗风湿、全身治疗、物理治疗、注射缓释型甾类物质和最近出现的粘性保护(viscoprotection)。粘性保护包括关节内使用可通过商业途径获得的透明质酸钠粘弹性材料如HYLAN G-F 20、SYNVISC、HYALGAN、ARTZ等等。透明质酸钠物质的确能影响滑液的流变学，几乎立即产生自由活动的感觉和疼痛的显著缓解。已经证明，由于透明质酸钠的滴入而产生的关节内液体的改变产生了滑液下组织和囊组织伤害感受器的阻断，并且，除该骨软骨病理的机械因素外，该液体还以其润滑性影响这些受体。因此，当滴入透明质酸钠时这些液体粘性的改变对痛苦的骨软骨症状具有有利作用。但是，因为该物质在关节室内仅保留约72小时，然后其被吸收和/或代谢，所以常规透明质酸盐的作用是临时的。这种物质的残余作用对滑液受体的作用使得疼痛降低，这种作用可以持续数周甚至数月。但是，这种孤立的作用对疾病的进程和软骨的活力起反作用，这是因为在其掩盖了症状的同时，关节被以更大的强度使用，因为最初的问题没有得到解决，所以其毁坏加速并且被损坏的关节软骨不能被修复。最近5年对这些物质的跟踪研究表明临床改善显著并且其表现为一种疼痛症状的缓解因素，但是仅用于短期和中期。至少7.2％的接受治疗的患者报告有特征为疼痛严重、显著的滑液渗出、皮疹和踝关节水中的不良作用。在任何情况中都没有有关透明质酸盐治疗可完成软骨再生和长期成功的报道。因此，对于软骨再生而言，需要一种改善的方法。作为本专利技术的前提，申请人于1982年开始在位于墨西哥墨西哥城的hipódromo de las America(Las America Race Track)将透明质酸钠(SH)用于良种赛马。对于这些马而言，膝和踝关节是最易受伤的关节。在USA，赛马场的兽医已经使用这种方法，观察到这种粘弹性物质在马受损的膝关节中产生了有益的作用。申请人考虑将其用于人并考虑加入一些物质以使得软骨受损的表面被修复。申请人猜测硫酸软骨素(CS)，作为软骨支撑物的基础的聚集蛋白聚糖蛋白聚糖最重要的部分，可能具有修复(repaving effect)作用。在1996年，在访问墨西哥城的Alcon实验室时，申请人了解了该公司一种在凝胶混悬液中包含上述两种物质的眼科产品(VISCOAT)。专利技术人得到了详细的信息，包括说明VISCOAT在眼内使用中没有出现副作用的VISCOAT的产品专著；此外，有许多有关这种产品的功效和安全性研究的参考资料(CILCO，In，Summary of safety and efficacy for Viscoat，1984)。然后，申请人决定用其对患有所有程度骨关节炎病症的患者进行试验，并随后对结果进行分析。本研究给出了通过关节内使用透明质酸钠和硫酸软骨素钠的混合物来对膝关节的骨软骨损害进行处理的另一种可供选择的方法。虽然不受理论束缚，但这种治疗的显著效力是由于与已知的粘弹性治疗的有益作用联合协同地促进了软骨形成。植入硫酸软骨素和透明质酸钠的人工基质可能是不可缺少的修复因素，这是因为在其中自然出现的软骨细胞可以增殖并且连续修复组织，使被毁坏的软骨再生至其最初的形状。对于这种基质，症状的进展十分有利并且由于在软骨损害处的软骨再生而使得其长期持续。除报告在使用部位有疼痛和轻微的肿胀的患者外没有副作用的报告，该患者的疼痛和轻微肿胀在24小时内自动平息；给其使用作为镇痛剂的对乙酰氨基酚。必需指出的是在最优选的应用中，该产品被完全以其用于眼内应用的存在形式精确给药，不对该制剂进行任何变化。因为目前的眼科表现形式有0.5c.c和0.75c.c注射器，所以现在提出对其形式进行变化使其具有更大容量的注射器。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗表现出关节软骨变性的关节的治疗方法，包括向所说的关节关节内给药一种粘性组合物，所说的组合物包含治疗有效量的硫酸软骨素和透明质酸或其可药用的盐的混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊莱亚斯H赫米达奥乔亚，
申请(专利权)人：艾尔科公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]