含有fexofenadine的口溶性片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种口溶性片剂，这类片剂在口颊腔内接触唾液时，能在不到６０秒钟，最好不到４０秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液。该片剂含有：包衣颗粒形式的ＦＥＸＯＦＥＮＡＣＩＮＥ和含有至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和调色剂等赋形剂混合物；本发明专利技术还涉及这类口溶性片剂和其中加入的包衣颗粒的制备工艺，以及所述口溶性片剂治疗季节性过敏性鼻炎的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有fexofenadine包衣颗粒的口溶性片剂。本专利技术还涉及所述fexofenadine包衣颗粒，所述口溶性片剂的制备方法和用途。在本专利技术的论述正文中，术语“口溶性片剂”是指在口颊腔内与唾液接触时，能在不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液的片剂。崩解时间，相当于该片剂放入口颊腔与唾液接触至形成悬浮液(由于片剂崩解而无需咀嚼)被吞咽所经历的时间。
技术介绍
Fexofenadine是一种已知的合成性抗过敏药物，其化学名称是(±)-4-[1-羟基-4-[4(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸。Fexofenadine是特芬奈啶(terfenadine)的一种代谢产物，是具有选择性外周H1-受体拮抗活性的一种抗组胺物质。Fexofenadine的资料可从例如美国专利号4,254,129中得知，是本领域中众所周知的，并且已经有商品供应，具体是商品名为Allegra_的口服片剂或胶囊剂。以商品名Allegra_可获得的片剂，含有30、60、或180毫克fexofenadine氯氢化合物(依用量而定)，以及赋形剂，交联羟甲纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和预胶凝化淀粉。所述片剂包有一种薄膜，这种薄膜以羟丙基甲基纤维素为基础，并混合有氧化铁、聚乙二醇、聚维酮(povidone)、二氧化硅酮、和二氧化钛。Fexofenadine口服具有高度活性。尽管已有许多口服药物制剂，但仍然需要商品化可接受的，患者特别是儿童和老年人服用方便而能接受的口服fexofenadine制剂。配制口服fexofenadine药物组合物的一个特殊的难题是，其具有令人不愉快的强烈苦味和余味。配制Fexofenadine口服药物组合物的另一个难题是，其溶解度很低，尤其是在胃内条件下(fexofenadine HCl在pH 1.2的缓冲水溶液中的溶解度为0.2毫克/ml)。为此，非常需要开发含有fexofenzdine的具有掩蔽苦味性能，同时允许口服后从该颗粒中快速释放此活性成分而被机体快速吸收的包衣颗粒。此外，有些患者，特别是儿童和老年人，吞嚥片剂甚至液体有困难。据估计，有50％的人有吞咽片剂困难问题。这造成很差的或甚至不能顺从的治疗，对治疗效果有负面影响(H.Seager，1998，J Pharm.Pharmacol.50，375-382)。纳入本文作为参考的美国专利US 5,464,632，US 6,106,861，WO 00/27357和WO 00/51568中，已描述了口服崩解性多颗粒性片剂。其活性成分以包衣微晶体或包衣微粒形式存在。迄今，还没有一种fexofenadine口服制剂，适合于吞咽困难的患者，或者适合于服用非液态药物困难的患者。为此，迫切期望要解决这一难题，开发一种含有fexofenadine的口溶片剂，其具有掩蔽苦味的性能可产生愉快口感，这种片剂服用时，不会令患者不愉快，其获得的药物动力学参数，在生物学上至少相当于常规fexofenadine口服制剂，例如，商品名Allegra_可购买到的那些片剂。本申请人惊奇地发觉，将含有fexofenadine作为活性成分的药片制成包衣颗粒形式，加入至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物可获得这些特性。本专利技术涉及的口溶性片剂，能够在颊腔内与唾液接触后，在不到60秒钟，最好不到40秒钟内，形成一种容易吞咽的悬浮液。这类片剂内含有包衣颗粒形式的活性成分fexifenadine，和至少含有一种崩解剂、可溶性稀释剂、和润滑剂，以及任选的溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和着色剂的赋形剂混合物。令人惊奇的是，虽然本专利技术的这类片剂能在口颊腔内崩解而释放出相当于常规制剂的活性成分，但它们还具有令人愉快的口味。而且发现，本专利技术的这类口溶性片剂显示了高度的稳定性和物理完整性。例如，在贮藏、操作、包装等时，能保持其良好的崩解性能。Fexofenadine可以以其外消旋酯形式或单一对映体形式，或外消旋酯或其单一对映体的游离碱形式或酸加成盐形式使用。可以采用常规方法从其游离碱形式制备其酸性加成盐形式，反之也然。适用的酸加成盐形式的例子包括氢氯化物、乳酸盐、和抗坏血酸盐，优选氢氯化物。Fexofenadine的氢氯化物盐形式为首选。在一优选实施例中，fexofenadine颗粒的粒度是100％的粒子平均粒度小于20微米。本专利技术的片剂中，所述的各种剂型fexofenadine均以包衣颗粒提供。本专利申请书中，“fexofenadine”这一术语，用于命名其各种专用剂型。据一项优选实施例，本专利技术的片剂用欧洲药典(2.9.8)的测试方法测定，硬度不低于15牛顿(N)。据一项优选实施例，本专利技术的片剂，含有fexofenadine或其药学上可接受的一种盐的包衣颗粒，和赋形剂混合物。赋形剂混合物与包衣颗粒的比率按重量计为0.4∶9，优选1.5∶5，更优选2∶3。该赋形剂混合物含有-至少一种崩解剂，-可溶性稀释剂，-润滑剂，-和任选的渗透剂，溶胀剂，抗静电剂，甜味剂，香料剂和着色剂。崩解剂选自，以商品名如Ac-di-sol_提供的交联羟甲纤维素、以商品名如Kollidon_提供的crospovidone，及它们的混合物。据本专利技术一优选实施例，本专利技术片剂中所用的可溶性稀释剂可提供结合特性。这种具有结合特性的可溶性稀释剂含有不到13个碳原子的多元醇，为平均粒径100-150微米的直接可压缩产品形式，或者为平均粒径小于100微米的粉末形式。这类多元醇宜选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、和麦芽糖醇，据认为山梨醇不可单独使用。在仅使用一种具有结合特性的可溶性稀释剂的情况下，可采用其直接可压缩产品形式，而在至少使用两种具有结合特性的可溶性稀释剂情况下，其中一种可采用直接可压缩产品形式，另一种用粉末形式，该多元醇可采用同一种类型，其中直接可压缩性多元醇与粉末状多元醇的比例是99/1至20/80，优选80/20至20/80。崩解剂的比例，按该片剂的重量计是3-15％，优选5-15％。采用崩解剂混合物时，每一种崩解剂按重量计为1-10％之间，优选5-10％。其中可溶性稀释剂比例按重量计为30-90％，优选40-60％。润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、延胡索酸硬脂酸钠、微粉聚乙二醇(micronised Macrogol 6000)、白细胞杀菌素(leukine)、苯甲酸钠，以及它们的混合物。润滑剂用量按该片剂重量计为0-3％，优选1-2％。可将润滑剂分散在赋形剂混合物内，或按照一优选实施例，喷雾在片剂的外表面。例如，按照本专利技术片剂的一项优选实施例，润滑剂是粉末形式，至少有一部分分散在该片剂的表面。渗透剂可产生亲水性网络，有利于唾液渗入片剂中从而促使其崩解。此渗透剂具体选自对水性溶剂有高亲和力的二氧化硅，例如，胶体二氧化硅(Aerosil_)、沉淀二氧化硅 244)、麦芽糊精、β-环糊精、以及它们的混合物。渗透剂的用量，根据该片剂的重量计为0-5％，优选0.5-2％。可将溶胀剂加入赋形剂混合物内。所述的溶胀剂选自淀粉、变性淀粉、或微晶体纤维素。可加入抗静电剂以助其流动。所述的抗静电剂选自微粉型或非微粉型滑石粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类口溶性片剂，其特征在于，该片剂在口颊腔内接触唾液时不到６０秒钟内能崩解形成一种容易吞咽的悬浮液，该片剂中含有：　　　　（ｉ）包衣颗粒形式的ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ，或其至少一种药学上可接受的盐。和　　　　（ｉｉ）包含至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂的赋形剂混合物。

【技术特征摘要】
US 2001-11-16 09/995,9751.一类口溶性片剂，其特征在于，该片剂在口颊腔内接触唾液时不到60秒钟内能崩解形成一种容易吞咽的悬浮液，该片剂中含有(i)包衣颗粒形式的fexofenadine，或其至少一种药学上可接受的盐。和(ii)包含至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂的赋形剂混合物。2.如权利要求1所述的口溶性片剂，该片剂能够在不到40秒钟内崩解。3.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，所述赋形剂混合物中还含有溶胀剂、抗静电剂、渗透剂、甜味剂、香味剂或着色料。4.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是0.4∶9。5.如权利要求4所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是1.5∶5。6.如权利要求5所述的口溶性片剂，其特征在于，其中赋形剂混合物与包衣颗粒的重量比是2∶3。7.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的崩解剂选自交联羟甲纤维素、crospovidone，或其混合物。8.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的可溶性稀释剂具有结合性能，含有少于13个碳原子的多元醇，或者为直接可压缩性产品形式，其平均粒度为100-500微米；或者为平均粒度不到100微米的粉末形式。这种多元醇最好选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇；据认为，山梨醇不能单独使用，在仅有一种具有结合性能的可溶性稀释剂情况下，可选用直接可压缩性产品形式；而在至少有两种具有结合性能的可溶性稀释剂情况下，其中一种是可直接压缩性产品形式，另一种为粉末形式；可采用相同的多元醇，直接可压缩性多元醇与粉末多元醇的比例为99/1至20/80，优选80/20至20/80。9.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，以所述片剂重量计，其中崩解剂的比例为3-15重量％，可溶性稀释剂为30-90重量％。10.如权利要求9所述的口溶性片剂，其特征在于，以所述片剂重量计，其中崩解剂的比例为5-15重量％，可溶性稀释剂为40-60重量％。11.如权利要求1所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的润滑剂(杀菌)选自硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酰钠、微粉化的聚氧乙二醇、白细胞素、苯甲酸钠和它们的混合物。12.如权利要求3所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的甜味剂选白天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、偏糖精酸钠、新橘皮苷二氢查尔酮、sucralose、干草糖单胺和它们的的混合物。13.如权利要求11所述的口溶性片剂，其特征在于，其中的润滑剂是粉末形式，并且至少有一部分分布在该片剂表面。14.Fexofenadine或其药学上可接受盐之一的颗粒，其特征在于，这些颗粒具有包衣，并且含有-Fexofenadine或其药学上可接受的盐之一的微晶体，-至少一种粘合剂选自纤维素聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；丙烯酸聚合物，例如不溶性丙烯酸酯-氨甲丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸酯或聚异丁烯酸酯共聚物；聚维酮(povidones)、共聚维酮(copovidones)、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸钠、淀粉、预凝胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、胍尔豆胶、聚乙二醇和它们混合物。15.如权利要求14所述的颗粒，其还含有稀释剂，选自微晶体纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉、乳糖和低于13个碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇，药物学上可接受的氨基酸，例如甘氨酸和它们的混合物；以及抗静电剂，选自微粉化或非微粉化的滑石粉、热解法二氧化硅、沉淀和胶体二氧化硅；甜味剂或着色剂。16.如权利要求14所述的颗粒，其还含有崩解剂，选自交联羟甲纤维素、crospovidine，及其混合物；或表面活性剂，包括阴离子型、非离子型、阳离子型或两性离子型表面活性剂。17.如权利要求15所述的颗粒，其含有-10-15％的fexofenadine，或其药学上可接受的一种盐，-相对于fexofenadine或其药学上可接受的一种盐重量，至多20重量％的粘合剂，-相对于所述颗粒的重量，至多5重量％的抗静电剂。18.如权利要求17所述的颗粒，其含有-50-70％的fexofenadine，或其药学上可接受的一种盐，-相对于与fexofenadine或其药学上可接受的一种盐的重量，至多10重量％的粘合剂，-相对于所述颗粒的重量，至多2重量％的抗静电剂。19.如权利要求17所述的颗粒，其还含有稀释剂，以达到100％。20.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：A法汉，D马里乔，P齐尼弗，
申请(专利权)人：爱的发，
类型：发明
国别省市：FR[法国]