含有二甲双胍和4-氧代丁酸的药物组合物及其在治疗糖尿病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及含有作为活性成分的任选为一种药学上可接受的盐形式的二甲双胍和一种４－氧代丁酸以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。这些组合物特别适于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有为活性成分的二甲双胍(任选它的一种药学上可接受的盐)以及4-氧代丁酸的药物组合物。本专利技术也涉及二甲双胍(任选它的一种药学上可接受的盐)以及4-氧代丁酸在制备用于缓解高血糖症、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的药物制剂中的用途。糖尿病是一种慢性疾病，并呈现多种病理。糖尿病伴随着脂类和糖代谢的紊乱以及血液循环的紊乱。在许多病例中，糖尿病逐步恶化从而引发了很多病理性并发症。因此，找到适当的治疗糖尿病患者个体的方法非常必要。胰岛素抗性综合征(综合征X)以胰岛素作用降低为特征(PresseMédicate，26，No.14，(1997)，671-677)且与大量病理性紊乱有关，例如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病、血脂异常、肥胖症、动脉高血压以及某些微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。二甲双胍主要以其抗高血糖活性而著称，并且广泛用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。它通过降低糖尿患者的胰岛素抗性对肌肉和脂肪细胞产生外周作用，从而改善了碳水化合物的平衡。因此，在非胰岛素依赖型糖尿病中，因为二甲双胍可以提高患者对胰岛素的敏感性，所以也可以将二甲双胍和胰岛素一起给予患者。通过降低葡糖生成(neoglucogenesis)和肝糖分解，二甲双胍也具有肝活性[De Fronzo，Diabetes Reviews，6(1998)，89-131]。能够使非胰岛素依赖型糖尿患者的高血糖症减轻的胰岛素促分泌剂对另一种治疗类别的药物会产生相应。这些分子通过作用于胰腺β细胞而促进胰岛素分泌。它们是磺酰脲家族的首要成员(例如格列齐特、格列本脲和格林美脲(glymepiride))。最近，出现了两种其它分子类型的新的胰岛素促分泌剂。它们是瑞格列奈(一种苯甲酸衍生物)和那格列奈(一种苯基丙氨酸衍生物)[H.E.Lebovitz，Diabetes Reviews，7(1999)，139-152]。磺酰脲衍生物，瑞格列奈和那格列奈均可引起胰腺β细胞中的ATP-依赖性钾通道闭合。胰岛素的分泌取决于葡萄糖浓度[A.S.Wagman；J.M.Nuss，Current Pharmaceutical Design，7(2001)，417-450]。有人已经述及，二甲双胍与某些胰岛素促分泌剂的联合可用于治疗糖尿病，例如二甲双胍-格列本脲与磺酰脲的联合描述于Bristol MyersSquibb[WO 01/32157]以及瑞格列奈或那格列奈与抗糖尿病化合物(包括二甲双胍)的联合描述于Novartis[WO 01/21159]。4-氧代丁酸可用于治疗糖尿病描述于专利申请号WO 98/07681。一些此类化合物对早期短期的胰岛素分泌有效。特定的二甲双胍(任选以它的药学上可接受的盐的形式)与4-氧代丁酸的联合具有特别的疗效，但至今尚未有人述及。具体而言，这种联合特别是通过降低了胰岛素抗性并增强了对胰岛素相应于葡萄糖的抗性的控制而缓解了糖尿病患者的病情。因此，本专利技术的一个目标是提供显著缓解糖尿病患者病情的组合物。本专利技术的一个目标也是提供通过对胰岛素抗性综合征和早期短期胰岛素分泌的共同作用而适于治疗糖尿病的组合物。最后，本专利技术的目标是提供特别适于缓解高血糖症、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的组合物。这些目标以及其它目标是通过本专利技术实现的，本专利技术涉及包含作为活性成分的任选它的一种药学上可接受的盐的形式的二甲双胍和式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。该组合物特别适于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病。该组合物特别适于缓解非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症。该组合物也适于治疗与胰岛素性抗综合征相关的病理性疾病，例如，特别是血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管及大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。式(I)化合物定义如下 其中基团A和B互相独立，选自-含有6-14个碳原子的单、双或三环芳基；-选自下列的杂芳族基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；-含有1-14个碳原子的烷基基团；-含有5-8个碳原子的环烷基基团；-选自下列的饱和杂环基团四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C6-C14芳基基团、杂芳基基团(选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)、(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团、卤素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺基氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；或两个取代基形成亚甲二氧基基团，或者式(I)化合物的溶剂化物或盐。在本专利技术的优选实施方案中，4-氧代丁酸为这样的式(II)化合物，其中A和B选自芳基基团。可以提到的芳基基团的实例包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基基团。C1-C6烷基基团可以为直链或支链。提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基基团。C1-C6烷氧基基团也可以为直链或支链。提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基基团。卤素可以选自氟、氯、溴和碘。本专利技术也包括通式(I)化合物的互变异构形式，这些化合物的对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的溶剂化物。通式(I)化合物的盐的实例包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐和其它同类盐(铝、铁、铋等)。在优选的实施方案中，4-氧代丁酸选自下列化合物、其溶剂化物、对映体和盐2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。4-氧代丁酸优选选自(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。根据本专利技术，二甲双胍即1，1-二甲基双胍，可以以它的一种药学上可接受的盐的形式给药，例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、palmoate、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对-氯代苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、金刚烷甲酸盐、二羟乙酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮甲酸盐、萘磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该药物组合物含有作为活性物质的（ｉ）二甲双胍，任选其药学上可接受的盐的形式，和（ｉｉ）式（Ⅰ）化合物、其溶剂化物或盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，式（Ⅰ）化合物定义如下：＊＊＊（Ⅰ）其中基团Ａ和Ｂ互相 独立，选自：－含有６－１４个碳原子的单－、双－或三环芳基基团；－选自下列的杂芳族基团：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；－含有１－１４个碳原子的烷基基团；－含有５－８个碳原子的环烷基基团；－ 选自下列的饱和杂环基团：四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；基团Ａ和Ｂ可以具有１－３个选自下列的取代基：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基基团；Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基基团；选自下列的杂芳基基 团：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基基团；（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基基团；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基；氨基甲酰基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基；磺氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰氨基；氨基磺酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氨基基团；或者２个 取代基形成亚甲二氧基基团。...

【技术特征摘要】
FR 2001-11-28 01153981.药物组合物，该药物组合物含有作为活性物质的(i)二甲双胍，任选其药学上可接受的盐的形式，和(ii)式(I)化合物、其溶剂化物或盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，式(I)化合物定义如下 其中基团A和B互相独立，选自-含有6-14个碳原子的单-、双-或三环芳基基团；-选自下列的杂芳族基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；-含有1-14个碳原子的烷基基团；-含有5-8个碳原子的环烷基基团；-选自下列的饱和杂环基团四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基C1-C6烷基基团；C1-C6烷氧基基团；C6-C14芳基基团；选自下列的杂芳基基团吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；氨基甲酰基；(C1-C6)烷基磺酰基；磺氨基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；或者2个取代基形成亚甲二氧基基团。2.权利要求1的组合物，其特征是4-氧代丁酸为其中A和B选自芳基基团的式(I)化合物。3.权利要求1或2的组合物，用于治疗糖尿病。4.权利要求1-3中任一项的组合物，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。5.权利要求1或2的组合物，用于治疗至少一种与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病，更具体地选自血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其特征是二甲双胍或其药学上可接受的盐与式(I)化合物的重量比率为1/1-40/1。7.前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征为二甲双胍盐为盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯代苯氧基乙酸盐。8.前述权利要求中任一项的组合物，其特征是式(I)化合物选自下列化合物、其溶剂化物、对映体和盐2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：G穆瓦内，D马雷，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]