HIV蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料制造技术

本发明专利技术公开了可有利抑制或阻断ＨＩＶ蛋白酶生物活性的通式（Ⅰ）化合物，其中该通式的变化形式如本文所定义。这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物可用于治疗感染了ＨＩＶ病毒的患者或宿主。本发明专利技术还描述了制备这类化合物的中间体和合成方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术涉及用作HIV蛋白酶抑制剂的新化合物并涉及这类化合物作为抗病毒药在治疗HIV感染的个体中的应用。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法并涉及用于制备这些化合物的中间体。 相关
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)导致身体免疫系统逐步崩溃和中枢和外周神经系统进行性恶化。由于最初认识到AIDS是在上世纪80年代早期，所以AIDS迅速蔓延且目前在相对有限的人口区域内已经达到了流行性的比例。深入研究已经发现了起主要作用的病原体人T-亲淋巴逆转录病毒III(HTLV-111)，目前更通常称作人免疫缺陷病毒或HIV。HIV是称作逆转录病毒类中的成员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化成DNA的RNA组成。这种逆转录病毒DNA随后被稳定整合入宿主细胞染色体且使用宿主细胞的复制过程产生了新的逆转录病毒颗粒并促进了对其它细胞的感染。HIV看起来对在身体免疫系统中起关键作用的人T-4淋巴细胞具有特定亲和性。HIV对这些白细胞的感染耗尽了这种白细胞群。最终导致免疫系统不起作用且无法有效抵抗各种机会致病性疾病，其中诸如有卡氏肺囊虫性肺炎、卡波西肉瘤和淋巴系统癌症。尽管尚不了解HIV病毒形成和起作用的确切机制，但是对这种病毒的鉴定已经在控制该病方面取得了一定的进展。例如已经发现药物叠氮胸苷(AZT)可有效抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录，由此获得了对患有AIDS的患者的控制措施，尽管并非可以治愈该病。对可以治愈或至少是提供控制致命的HIV病毒的改善措施的药物进行了持续研究。逆转录病毒复制的常见特征在于对多蛋白的翻译后加工。这种加工由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这一过程产生了成熟多肽，它们随后有助于感染病毒的形成和起作用。如果这种分子加工被阻止，那么就会终止HIV的正常产生。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以起抗-HIV病毒药的作用。HIV蛋白酶是来自HIV结构蛋白pol基因的翻译产物之一。这种逆转录病毒蛋白酶特异性裂解不连续位点上的其它结构多肽以释放新活化结构的蛋白和酶，由此使病毒体可复制。照此，用有效的化合物抑制HIV蛋白酶可以在HIV-1生命周期的早期阶段中预防感染的T-淋巴细胞的原病毒整合并在其晚期阶段抑制病毒蛋白水解加工。另外，所述的蛋白酶抑制剂具有更易于得到、在病毒体内存活时间较长且毒性低于目前可得到的药物的优点，这可能是由于其对逆转录病毒蛋白酶的特异性所导致的。相关HIV蛋白酶抑制剂描述在下列文献中例如美国专利US5,962,640、美国专利US 5,932,550、澳大利亚专利AU 705193、加拿大专利申请CA 2,179,935、欧洲专利申请EP 0 751 145和日本专利申请JP 100867489。其它相关HIV蛋白酶抑制剂描述在K.Yoshimura等的《美国国家科学院学报》(Proct.Natl.Acad.Sci.USA)，96，8675-8680(1999)和T.Mimoto等的《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，42，1789-1802(1999)。正在进行中的用抑制HIV蛋白酶的化合物对HIV-感染的个体的治疗已经使含有耐这些化合物抑制作用的蛋白酶的突变体病毒产生。因此，为达到有效的目的，新HIV蛋白酶抑制剂不仅必须对野生型HIV株有效、而且还必须表现出对新出现的耐商购蛋白酶抑制剂的突变株有效。因此，对靶向HIV野生型和突变株中的HIV蛋白酶的新抑制剂存在持续的需求。专利技术概述本专利技术涉及用于抑制HIV-蛋白酶活性的通式I的化合物 其中R1是脂族基(aliphatic)、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；V是C＝O、C＝S或SO2；R2脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基、杂环-脂族基或N(R2a)R2b，其中R2a是脂族基、碳环基或杂环基且R2b是H或C1-C6脂族基；W是N、O、C或CH；当W是N、C或CH时，R2′是H或C1-C6脂族基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代和取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 或 其中Y′和Y″彼此独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是0，1或2；Rx是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基(sulfenyl)、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基和C1-C6烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；A是CH2、CH(RA)或不存在；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；或RA和RZ与A和Z一起连接成未被取代和取代的5或6元碳环或杂环；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；或R4和R5与它们所连接的原子一起连接成未被取代或取代的碳环；或R4和R6或R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；这些碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环；条件是当A不存在时；R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R8和R8′是H；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 ；其中，RX是H；并且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；A不存在；Z是S；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中Rx是H或甲氧基。本专利技术涉及下列抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)及其突变株编码的蛋白酶的通式I化合物及其前体药物、药物活性代谢物及其药物上可接受的盐和药物上可接受的溶剂合物。这些化合物用于治疗由HIV导致的感染并治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式Ⅰ的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式Ⅰ化合物的结构式如下：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团：ＯＲ↑［１′］、ＳＲ↑ ［１′］、ＮＨＲ↑［１′］、Ｎ（Ｒ↑［１′］）Ｒ↑［１″］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１′］，其中Ｒ↑［１′］是脂族基、碳环基或杂环基，且Ｒ↑［１″］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基或Ｒ↑［１′］和Ｒ↑［１″］与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；Ｖ是Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ或ＳＯ↓［２］；Ｒ↑［２］脂族基、碳环基、碳环－脂族基、杂环基、杂环－脂族基或Ｎ（Ｒ↑［２ａ］）Ｒ↑［２ｂ］，其中Ｒ↑［２ａ］是脂族基、碳环基或杂环基且Ｒ↑［２ｂ］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基 ；Ｗ是Ｎ、Ｏ、Ｃ或ＣＨ；当Ｗ是Ｎ、Ｃ或ＣＨ时，Ｒ↑［２′］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２′］与它们所连接的原子Ｗ一起形成未被取代和取代的碳环或杂环；当Ｗ是Ｏ时，Ｒ↑［２′］不存在；Ｘ 是：＊＊＊其中Ｙ′和Ｙ″彼此独立地选自Ｈ、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］脂族基；　ｎ是１或２；Ｒ↑［ｘ］是Ｈ或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，亚烷二氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷氨基硫代羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基硫代羰基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰氨基、巯基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［８′］彼此独立为Ｈ、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］脂族基；Ａ是ＣＨ↓［２］、ＣＨ（Ｒ↑［Ａ］）或不存在；　 　Ｚ是Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［２］、ＣＨＦ、ＣＦ↓［２］、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（Ｏ－Ｒ↑［Ｚ］）、ＣＨ（Ｎ－Ｒ↑［Ｚ...

【技术特征摘要】
US 2001-6-11 60/297,460;US 2001-6-12 60/297,7291.具有通式I的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；V是C＝O、C＝S或SO2；R2脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基、杂环-脂族基或N(R2a)R2b，其中R2a是脂族基、碳环基或杂环基且R2b是H或C1-C6脂族基；W是N、O、C或CH；当W是N、C或CH时，R2′是H或C1-C6脂族基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代和取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″彼此独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基和C1-C6烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；A是CH2、CH(RA)或不存在；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；或RA和RZ与A和Z一起连接成未被取代和取代的5或6元碳环或杂环；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；或R4和R5与它们所连接的原子一起连接成未被取代或取代的碳环；或R4和R6或R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；或R6和R7与它们所连接的原子一起形成未被取代或取代的碳环基或杂环基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；这些碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环；条件是当A不存在时；R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 ；R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；A不存在；Z是S；V是C＝O；W是N；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H或甲氧基。2.具有通式I-A的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-A化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、单环、二环或三环碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；n是1或2；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团，其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是未被取代或被一个或多个合适的取代基取代且是饱和、部分不饱和或完全不饱和的；且其中任意所述的碳环基或杂环基是单环、二环或三环饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的或未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当Z是S、SO、SO2、CHF、O或CH2时，R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；R2′、R3、R8和R8′是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基；Z是S；R2′、R3、R4、R5、R8和R8′是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H甲氧基时；R2不是叔丁基。3.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是3-、4-或7-元单环碳环基或杂环基。4.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是5-或6-元单环碳环基或杂环基；且R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、二-或三-环碳环基、二-或三-环碳环-烷基、二-或三-环碳环烯基、二-或三-环碳环-炔基、杂环基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基。5.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是脂族基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个合适的取代基，这些取代基独立地选自C1-C6烷基、硝基、氨基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基，亚烷二氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6-烷氨基、C1-C6-烷氨基羰基、二-C1-C4-烷氨基羰基、C1-C6-烷氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷氨基硫代羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基硫代羰基氨基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6烷基磺酰氨基、巯基、C1-C6烷硫基和卤代-C1-C6烷硫基；且R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；条件是当X是 时，R8和R8′均不为H。6.权利要求2所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合物，其中R1是二环或三环碳环基或杂环基，其中所述的碳环基或杂环基是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代。7.具有通式I-A′的化合物或其前体药物、药物上可接受的盐、药物活性代谢物或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-A′化合物的结构式如下 其中R1是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是烷基、链烯基或炔基、二-或三-环环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基或杂芳基炔基；且R1″是H或C1-C6烷基、链烯基或炔基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是环烷基、环烷基烷基、环烯基或环烯基烷基、二-或三-环芳基、二-或三环芳基烷基、二-或三环芳基烯基、二-或三环芳基炔基或杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基和杂环烯基环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基，其中RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基中的任意一个或环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基烷基、杂环烯基烷基、杂芳基烷基、环烷基烯基、环烯基烯基、芳基烯基、杂环烷基烯基、杂环烯基烯基、杂芳基烯基、环烷基炔基、环烯基炔基、芳基炔基、杂环烷基炔基、杂环烯基炔基和杂芳基炔基中的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基部分未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基是单环、二环或三环饱和、部分不饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；条件是当Z是S、SO、SO2、O、CHF或CH2时，R2不是脂族基、苯基或苯基-取代的脂族基；R2′和R3是H或C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7是H或C1-C6烷基；X是 且R1是取代或未被取代的5或6元单环碳环基或杂环基；或条件是当R1是取代或未被取代的苯氧基亚甲基或喹啉基亚甲基羰基氨基亚甲基时，R2不是叔丁基；Z是S；R2′、R3、R4和R5是H；R6和R7是H、甲基、乙基或丙基；且X是 其中RX是H甲氧基。8.权利要求7所述的化合物、前体药物、盐、代谢物或溶剂合，其中Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZ-RZ′)、CH(S-RZ)、C＝O或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基。9.具有通式I-B的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、或药物上可接受的盐药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-B化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；R2′是H或C1-C6烷基；或R2和R2′与它们所连接的碳原子一起形成未被取代或取代的碳环；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。10.具有通式I-C的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-C化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环或三环。11.具有通式I-D的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-D化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；n是1或2；且RX是H或一个或多个取代基，这些取代基独立地选自烷基、硝基，氨基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基硫代羰基、二烷氨基硫代羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、巯基和烷硫基；R8和R8′彼此独立为H、卤素或C1-C4脂族基；Z是S、O、SO、SO2、CH2、CHF、CF2、CH(OH)、CH(O-RZ)、CH(N-RZRZ′)、CH(S-RZ)、C(＝O)或CH(RZ)，其中RZ是C1-C6脂族基或碳环基或杂环基且RZ′是H或C1-C6脂族基；R3是H或C1-C6脂族基；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6脂族基或具有通式C(O)R4′的基团；其中R4′是脂族基、碳环基或杂环基；R6和R7独立地选自H、卤素和C1-C6脂族基；其中任意所述的脂族基是饱和、部分饱和或完全不饱和的且未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；且其中任意所述的碳环基或杂环基未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；所述的碳环基或杂环基是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，或是单环、二环或三环。12.具有通式I-E的化合物或其前体药物、药物活性代谢物、药物上可接受的盐或药物上可接受的溶剂合物，其中通式I-E化合物的结构式如下 其中R1是脂族基、碳环基或杂环基或具有下列通式的基团OR1′、SR1′、NHR1′、N(R1′)R1″或C(O)R1′，其中R1′是脂族基、碳环基或杂环基，且R1″是H或C1-C6脂族基或R1′和R1″与它们所连接的原子一起形成取代或未被取代的杂环；R2是脂族基、碳环基、碳环-脂族基、杂环基或杂环-脂族基；W是N、O或C；当W是N或C时，R2′是H或C1-C6烷基或R2和R2′与它们所连接的原子W一起形成未被取代或取代的碳环或杂环；当W是O时，R2′不存在；X是 其中Y′和Y″独立地选自H、卤素或C1-C6脂族基；其中RX是H或一个或多个取代基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：SS卡农柯克，TN亚历山大，M巴韦恩，G博尔顿，FE博耶尔，BJ伯克，T霍勒，TM朱厄尔，V普拉塞德乔斯拉，DJ库塞拉，MA林顿，J麦克阿克，LJ米切尔，ST墨菲，SH赖克，DJ斯卡里兹克，JH塔特罗克，MD瓦尼，SC弗吉尔，SE韦伯，ST沃兰德，M梅尔尼克，
申请(专利权)人：阿格罗尼制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]