咪唑-4-羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ取代咪唑衍生物，其可抑制食欲并引起体重减轻。本发明专利技术也提供了合成该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物、该组合物用于引起体重减轻和治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及药物领域，特别是治疗肥胖症领域。更特别地，本专利技术涉及某些咪唑化合物，该化合物可用于治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病，且可作为体重减轻或体重控制剂。
技术介绍
肥胖症被定义为相对于瘦型体重身体过于肥胖，它是许多潜在对生命具有威胁的疾病的危险因素，所述疾病如动脉硬化症、高血压、糖尿病、中风、肺栓塞、睡眠性呼吸暂停及癌症。进一步地，它能够使得多种慢性疾病复杂化，所述慢性疾病如呼吸性疾病、骨关节炎、骨质疏松症、胆囊疾病和脂质代谢障碍。该问题的严重性在于其最佳反映了死亡率随体重增加而上升的事实。从三千五百万美国人来看，一旦体重指数(BMI)超过30kg/m2，与肥胖相关的痰病死亡率占全部死亡率的比例超过50％(参见Lee，JAMA 2682045-2049，1992)。由于每年由肥胖症引起的死亡人数超过三十万人，其死亡人数在潜在可预防疾病死亡的最常见原因中仅次于吸烟位居第二(McGinnis，JAMA 2702207-2212，1993)。伴随着该问题的破坏性医疗结果，其在美国卫生保健体系中已留下了严重的财政负担。人们估计，30～50％中年人群被视为肥胖(Kuczmarski et al.，JAMA 272205-211，1994)。据报道，肥胖症及其相关疾病引起的医疗费用上的经济损失超过每年六百八十亿美元(Colditz，Am.J.Clin.Nutr.55503S-507S，1992)。这个数字还不包括每年花费在减肥食品、减肥商品及减肥计划上的超过三百亿美元(Wolf，Pharmacoeconomics.534-37，1994)。聚集或维持身体脂肪与热量的摄入直接相关。因此，全面的处理计划集中在借助于种种体系，改进降低热量摄入的行为和增加体力运动。这些方法效果有限且与累犯率超过95％有关(NIH TechnologyAssessment Conference Panel，Ann.Intern.Med.119764-770，1993)。肥胖症也可通过对肥胖人群服用特定的药剂进行治疗，所述药剂如厌食剂。但是，厌食剂，如右旋安非他命、非安非他命药物苯叔丁胺和氟苯丙胺的组合(Phen-Fen)及单独的右旋氟苯丙胺(Redux)与许多严重的副作用相关。不吸收的物质如asolestra(OLEAN_，植物油或辛戊基酯(参见美国专利US2,962,419))已被提议作为食用脂肪的替代品。由此，藤黄酸及其衍生物被描述成可通过妨碍脂肪酸合成而治疗肥胖症。可膨胀的交联乙烯基吡啶树脂被描述成可通过提供非营养性物质机理的食欲抑制剂(参见美国专利US 2,923,662)。为了治疗严重的肥胖症，人们也研制出了手术干涉法，如分割法、空肠回肠旁路法和迷走神经切断术(Greenway，Endo.Metab.Clin.N.Amer.251005-1027，1996)。尽管从长远来看，这些外科方法更加有效，但根据国家卫生研究院(NCH)肥胖症手术舆论性会议(NIHConference，Ann.Intern.Med.115956-961，1991)，对病态肥胖患者，这种入侵性方法保留了急性危险利益率(BMI＞40kg/m2)。因此，对于多数体重过重的患者而言，除非或直至其变得极其肥胖且患有伴随的并发症，这种方法不是一种选择。因此，非常需要能够促进体重减轻的方法和药物。专利技术概述本专利技术提供了取代咪唑衍生物，其在实验室动物中可抑制食欲并引起体重减轻。本专利技术也提供了合成该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物、该组合物用于引起体重减轻和治疗肥胖症及与肥胖症相关的疾病的方法。专利技术详述本专利技术涉及取代咪唑衍生物，其可用于治疗肥胖症，所述衍生物具有式I及其药用盐和酯， 其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基或苯基取代，(C2-C6)烷基，环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，1-萘基或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自(C2-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，苄基、2-苯基-1-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，或在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基、硝基或卤素取代，-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代，或R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代；或R4和R5及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代； 或X为 其中R10为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟原子取代，或苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药用盐和酯，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、 （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氨基或苯基取代，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烷基，环己基，该环己基任意地被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，１－萘基或２－萘基，该基团任意地被卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲基或氰基取代，苄基，该苄基在其苯环上 任意地被一个或多个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲基或氰基取代，５－至１０－元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基 、三氟甲基或氰基取代，以及５－至１０－元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代；Ｒ↑［３］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［６］）烷基、苄基、氯或溴；Ｘ为＊＊＊其中Ｒ↑［４］为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｒ↑［５］选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）烷基或（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基 、苄氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、二［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基］氨基、１－哌啶基、１－吡咯烷基、２，３－二氢－１，４－苯并二氧杂环己烯－２－基、羟基－取代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或氟取代，苄基、２－苯基－乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基取代，或在苯环上任意地被一个或多个卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧 基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，哌啶－４－基、哌啶－３－基或吡咯烷－３－基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-9-24 60/324,4731.式I化合物及其药用盐和酯， 其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基或苯基取代，(C2-C6)烷基，环己基，该环己基任意地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基取代，或任意地被一个或多个氟取代，1-萘基或2-萘基，该基团任意地被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，苄基，该苄基在其苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代，以及5-至10-元芳族单环或二环杂环基团，该基团任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自(C2-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，苄基、2-苯基-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，或在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基、硝基或卤素取代，-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代，或R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代；或R4和R5及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代；或X为 其中R10为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟原子取代，或苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。2.根据权利要求1的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自(C2-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，苄基、2-苯基-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，或在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基、硝基或卤素取代，-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代，或R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代；或R4和R5及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。3.根据权利要求2的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环基团，该杂环基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。4.根据权利要求3的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌啶-1-基或哌嗪-1-基，它们任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。5.根据权利要求4的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌嗪-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。6.根据权利要求5的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌嗪-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。7.根据权利要求6的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌嗪-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。8.根据权利要求7的化合物及其药用盐和酯，其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌嗪-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。9.根据权利要求8的化合物及其药用盐和酯，其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌嗪-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。10.根据权利要求4的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌啶-1-基，该基团任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。11.根据权利要求10的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌啶-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、5-至10-元芳族单环或二环杂环基团或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。12.根据权利要求11的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成哌啶-1-基，该基团在4-位置上任意地被一个或多个氟、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、三氟甲基、羟基、羟基取代(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、氰基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤素取代。13.根据权利要求12的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基，该基团在4-位置上也任意地被(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。14.根据权利要求13的化合物及其药用盐和酯，其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基，该基团在4-位置上也任意地被(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。15.根据权利要求14的化合物及其药用盐和酯，其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基，该基团在4-位置上也任意地被(C1-C6)烷基、苯基取代(C1-C6)烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。16.根据权利要求15的化合物及其药用盐和酯，其中R1和R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4和R5及与其相连的氮原子一起形成4-羟基-哌啶-1-基，该基团在4-位置上也任意地被(C1-C6)烷基或苯基取代，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素取代。17.根据权利要求2的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自(C2-C9)烷基或(C7-C11)二环烷基，各自任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，苄基、2-苯基-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基、苄氧基或羟基(C1-C6)烷基取代，及在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基或硝基取代，哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷-3-基，各自在哌啶或吡咯烷环的氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苄氧基、硝基或卤素取代。18.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自(C2-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、羟基-取代(C1-C6)烷基或氟取代，苄基、2-苯基-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在其中一个烷基碳上任意地被羟基取代，及在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基或硝基取代，哌啶-4-基，该基团在氮原子上任意地被(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基或苯基取代，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、硝基或卤素取代。19.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢或(C1-C6)烷基；R5选自环戊基、环己基、苄基、2-苯基-乙基、苯并环己基或苯并环戊基，各自在一个烷基碳上被羟基取代，以及如果存在R5的话，在苯环上任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代。20.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5选自2-羟基环戊基、2-羟基环己基、1-(羟甲基)环戊基、1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基、2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基、3-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基或2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基。21.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5选自2-羟基环戊基、2-羟基环己基、1-(羟甲基)环戊基、1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基、2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基、3-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基或2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基。22.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5选自2-羟基环戊基、2-羟基环己基、1-(羟甲基)环戊基、1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基、2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基、3-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基或2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基。23.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4为氢；R5选自2-羟基环戊基、2-羟基环己基、1-(羟甲基)环戊基、1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基、2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基、3-羟基-1，2，3，4-四氢-2-萘基或2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基。24.根据权利要求17的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4为氢；R5选自(R，R)-2-羟基环戊基、(R，R)-2-羟基环己基、(S，S)-2-羟基环戊基或(S，S)-2-羟基环己基。25.根据权利要求1的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基或氟原子取代，或苯基、苯并环己基或苯并环戊基，该基团任意地在苯环上被一个或多个苯基、羟基、三氟甲基、苄氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。26.根据权利要求25的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，该基团任意地被一个或多个羟基或氟取代，或苯基，该基团任意地被一个或多个羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。27.根据权利要求26的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，或苯基，该基团任意地被一个或多个羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。28.根据权利要求27的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，或苯基，该基团任意地被一个或多个羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。29.根据权利要求28的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，或苯基，该基团任意地被一个或多个羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。30.根据权利要求29的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R10为(C1-C9)烷基，或苯基，该基团任意地被一个或多个羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。31.根据权利要求1的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代，或R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代。32.根据权利要求31的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6和R7及与其相连的氮原子一起形成5-至10-元饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基取代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苄基、苯基、羟基、苄氧基或氟取代。33.根据权利要求32的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环庚烷基、(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基或六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基。34.根据权利要求33的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环庚烷基、(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基或六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基。35.根据权利要求34的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R2为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环庚烷基、(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基或六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基。36.根据权利要求35的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4为氢；R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂环庚烷基、(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、(2S)-2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基或六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基。37.根据权利要求36的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4为氢；R5为1-哌啶基、1-吡咯烷基或1-氮杂环庚烷基。38.根据权利要求31的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为(C1-C9)烷基，或苯基，这些基团任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基取代(C1-C3)烷基、苯基、羟基、苄氧基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基或卤原子取代。39.根据权利要求38的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2和R3如权利要求1定义；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤原子取代。40.根据权利要求39的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基或苯基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤原子取代。41.根据权利要求40的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、(C1-C6)烷基、苄基、氯或溴；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-C6)烷基，R7为苯基，该苯基任意地被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤原子取代。42.根据权利要求41的化合物及其药用盐和酯，其中R1、R2相同或不同，选自苯基，该苯基任意地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基或氰基取代；R3为氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基；X为 其中R4为氢；R5为-NR6R7，其中R6为氢或(C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA史密斯，SJ奥康诺，SN维尔茨，WC王，S蔡，HCE克吕恩德，N苏，G王，F阿切贝，S嬴，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]