【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的取代的马来酰亚胺化合物，含有该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗CXC趋化因子介导的疾病中的应用。
技术介绍
趋化因子是许多种细胞释发出的趋化性细胞因子，用以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长的部位。有两大类趋化因子CXC趋化因子和CC趋化因子。该分类取决于头两个半胱氨酸是被单个氨基酸分开(CXC趋化因子)，还是彼此相邻(CC趋化因子)。CXC趋化因子包括白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白细胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化蛋白。趋化因子家族的各个成员已知被至少一种趋化因子受体结合，其中CXC趋化因子一般被多种CXCR类受体结合，而CC趋化因子则被多种CCR类受体结合。例如，IL-8是被CXCR-1和CXCR-2受体结合。因为CXC-趋化因子促进嗜中性白细胞的累积和活化，所以这些趋化因子与许多急性和慢性炎症有关，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。Baggiolini et al.，FEBS Lett.307，97(1 992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin....
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或溶剂化物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是选自Ｈ，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代： ａ）Ｈ，ｂ）卤素， ｃ）ＣＦ↓［３］，ｄ）ＣＯＲ↑［１３］，ｅ）ＯＨ，ｆ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｇ）ＮＯ↓［２］，ｈ）氰基，ｉ）－Ｓｉ（烷基），ｊ）－Ｓｉ （芳基），ｋ）ＳＯ↓［２］ＯＲ↑［１３］，ｌ）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１３］， ｍ）ＣＯＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｎ）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｏ）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］，ｐ）－Ｏ Ｒ↑［１３］，ｒ）－ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］，ｓ）－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［１３］，ｔ）－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］...
【技术特征摘要】
US 2001-10-12 60/329,0051.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物 其中R1是选自H，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代a)H，b)卤素，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，l)CO2R13，m)CONNR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和A是选自以下基团(1) 和 (2) 和 其中A基团的以上的环被1-6个独立选自R9基团的取代基取代；(3) 和 其中以上A基团的一个或两个环被1-6个独立选自R9基团的取代基取代；(4) 和 其中以上A基团的苯环被彼此独立地选自R9基团的1-3个取代基取代；和(5) 和 B是选自以下基团 和 n是0至6；p是1至5；x是O、NH或S；z是1至3；R2选自以下基团氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的杂环酸性官能基，取代的杂环酸性官能基；其中在取代的杂环酸性官能基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自构成R9基的基团；各R3和R4独立地选自以下基团氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基， 和 其中在取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；各R5和R6彼此相同或不同，独立地选自以下基团氢，卤素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳基，和未被取代的或取代的杂芳基；其中取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；备R7和R8独立地选自以下基团H，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，链烯基和环烯基；其中在被取代的R7和R8基团上有一个或多个(例如1至6个)取代基，各取代基独立地选自以下基团a)卤素，b) -CF3，c) -COR13，d) -OR13，e) -NR13R14，f) -NO2，g) -CN，h) -SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中各烷基独立选择，j)-Si(芳基)3，其中各芳基独立选择，k) -(R13)2R14Si，其中各R13独立选择，l) -CO2R13，m) -C(O)NR13R14，n) -SO2NR13R14，o) -SO2R13，p) -OC(O)R13，q) -OC(O)NR13R14，r) -NR13C(O)R14，和s) -NR13CO2R14；(氟烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；R8a是选自氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；各R9独立地选自以下基团a) -R13，b) 卤素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，o) p)被一个或多个-OH基团取代的烷基，q)被一个或多个-NR13R14基团取代的烷基，和r)-N(R13)SO2R14；各R10和R11独立地选自R13基团，卤素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，OH，-C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；R12是选自以下基团氢，-C(O)OR13，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，以及未被取代的或取代的杂芳基烷基基团；其中在被取代的R12上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R9基团；各R13和R14独立地选自以下基团H，未被取工的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳基烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，未被取代的或取代的杂环基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环基)；其中在取代的R13和R14基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自以下基团烷基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是氢、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者R13和R14与它们在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基团中所连接的氮一起形成一个未被取代的或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，该环可任选地含另外一个选自O、S和NR12的杂原子，其中在被取代的成环R13和R14基团上有1-3个取代基(即，在R13和R14基团与它们所结合的氮一起形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立地选自以下基团烷基，芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，条件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环链烯基；各R15和R16独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；R17是选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；各R19和R20独立地选自烷基，芳基和杂芳基；R30是选自烷基，环烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，条件是，R15不是氢；各R31独立地选自以下基团未被取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，以及未被取代的或取代的环烷基；其中在被取代的R31基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自烷基、卤素和-CF3；各R40独立地选自H，烷基和环烷基；以及t是0、1或2。2.权利要求1的化合物，其中A是选自(1)未被取代的或取代的以下基团 和 (2)3.权利要求1的化合物，其中A是4.权利要求1的化合物，其中A是 R7是H，R8是烷基。5.权利要求1的化合物，其中A是6.权利要求1的化合物，其中A是选自以下基团 和7.权利要求1的化合物，其中A是选自以下基团 和8.权利要求1的化合物，其中B是选自以下基团 和9.权利要求1的化合物，其中B是选自以下基团 和10.权利要求1的化合物，其中B是11.权利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R13和R14独立地选自H和烷基。12.权利要求1的化合物，其中B是 其中R11是H。13.权利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。14.权利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。15.权利要求1的化合物，其中B是 其中R11是H。16.权利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。17.权利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。18.权利要求1的化合物，其中R1是选自H、烷基、芳基和环烷基。19.权利要求1的化合物，其中R1是选自H、甲基、苯基和环己基。20.权利要求1的化合物，其中(1)式I中的取代基A是选自以下基团(a) 和 其中上述各环是未被取代的，或是被独立选自H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3的1-3个取代基取代；R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；和(b) 其中R7是选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8是H；R8a与对于式I的定义相同；和(2)式I中的取代基B是选自以下基团 和 其中R2是选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3是选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；R4是选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5是选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；R6是选自H、烷基和-CF3；R11是选自H、卤素和烷基；各R13和R14独立地选自H、甲基、乙基和异丙基；或者R13和R14与它们在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基团中所连接的氮合起来形成一个未被取代的或者取代的饱和杂环(优选3-7元环)，该环可任选地另含一个选自O、S或NR18的杂原子，其中R18是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，各R19和R20独立地选自烷基、芳基和杂芳基，其中在被取代的成环的R13和R14基团上有1-3个取代基，各取代基独立地选自以下基团烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtN...
【专利技术属性】
技术研发人员：AG塔韦拉斯，M德怀尔，JA费雷拉，VM吉里亚瓦拉布汉，巢健萍，JJ巴尔德温，JR梅里特，李革，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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