化合物在制备用于治疗移植排斥的药物中的应用制造技术

式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐单独或联合用于治疗移植排斥的用途，其中所述取代基如本申请说明书中定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是一种调节器官和组织移植排斥并延长移植器官和组织存活时间的方法。
技术介绍
器官和组织移植已成为标准的外科手术。在1990年，进行了15,000例器官移植，截止到1999年，该数字升至21,000例。器官和组织手术移植的成功极大地依赖于临床医师对移植受体免疫应答的调节能力。准确地说，如果移植的外源组织要想存活并起作用的话，必须控制针对所述组织的免疫应答。目前，皮肤、肾脏、肝脏、胰脏、肺和心脏是进行同种异体移植的主要器官或组织。长期以来，人们知道移植受体正常的功能性免疫系统将移植器官识别为“非自身”组织，随后建立针对存在的移植器官的免疫应答。如果不加以抑制的话，免疫应答将产生大量细胞和蛋白，从而最终导致移植器官丧失生物学功能或死亡。这种组织/器官排斥可分为三类超急性、急性和慢性。超急性排斥主要由血液中针对移植器官的组织(移植物)的循环抗体引起。超急性排斥可在非常短的时间内—常常在几分钟内发生，并导致移植物坏死。急性移植物排斥反应也由免疫介导，比超急性排斥稍微延迟些。可在移植后数年发生的慢性移植排斥是通常称为移植性动脉病(GAD)的疾病状态的结果。GAD实质上是血管病，其特征为大小血管的平滑肌细胞新内膜增殖和单核细胞浸润。这类新内膜的生长可导致血管纤维化和闭塞，减少血液流向移植组织，从而导致器官衰竭。目前的免疫抑制疗法不能充分预防慢性排斥。最近十年，存活方面大多数成果归因于预防急性排斥的免疫抑制药的改进。然而，慢性排斥的损失仍保持不变，能预防慢性排斥的药物完全不能满足医学需要。另外，人们还知道移植物-宿主的关系不限于宿主生物自身的排斥。在某些情况下，会发生由移植物产生并针对宿主组织的免疫反应(移植物抗宿主病(GVHD))(EP-A-217,206)。因此，可分为移植物和宿主间的排斥与宿主和移植物间的排斥。通常用一种或多种足以抑制移植受体针对移植器官或组织的免疫应答的细胞毒性药物对组织和器官移植受体进行治疗。目前的免疫抑制药包括环孢菌素、硫唑嘌呤、泼尼松龙、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、甲氨蝶呤、麦考酚酸(麦考酚酸吗乙酯)、依维莫司、azathiprine、类固醇和NOX-100。所有这些药物都有副作用，使其难以长期使用。环孢菌素(环孢菌素A)-由11个氨基酸残基组成并由真菌Tolypocladium inflatum Gams产生的环状多肽，是目前首选用于给予肾脏、肝脏、胰脏和心脏的同种异体移植受体(即其中供体和受体同属于一种哺乳动物)的药物。然而，所给予的环孢菌素并不是没有缺点的，因为该药能引起肾和肝毒性以及高血压。而且，使用环孢菌素能导致恶性肿瘤(如淋巴瘤)，并在长期接受该药治疗的病人中产生系统性免疫抑制作用而导致机会感染。宿主针对致病微生物的正常保护性免疫应答是减量调节的，从而增加了由这些致病微生物引起的感染的危险性。FK506(他克莫司)也已作为单独使用或与其它治疗剂联用的免疫抑制药。虽然其免疫抑制活性比环孢菌素大10-100倍，但它也表现出毒性问题。已知的副作用包括肾损伤、癫痫发作、震颤、高血压、糖尿病、高血钾、头痛、失眠、意识模糊、癫痫发作、神经病和痛风。它也与流产有关。甲氨蝶呤通常与环孢菌素联用。移植后，以小剂量多次给予甲氨蝶呤。虽然发现环孢菌素和甲氨蝶呤联用在降低移植排斥的严重程度方面有效，但也有副作用，如口腔溃疡和肝损伤。可用类固醇治疗严重的移植排斥。然而，类固醇副作用极大，如体重增加、体液潴留、血糖升高、情绪波动和/或思维混乱。雷帕霉素是一种用作抗排斥药物的亲脂性大环内酯类，它可与其它抗排斥药物(即环孢菌素)联用，以降低原有细胞毒性药物的毒性，但它也有特殊的副作用，如引起高胆固醇、高甘油三酯、高血压、药疹和痤疮。而且它还与贫血、关节痛、腹泻、低钾和血小板减少有关。维生素D已被用来减少由环孢菌素引起的骨丢失(美国专利第6,071,897号)，并显示出降低由使用环孢菌素导致感染的可能性。虽然已考虑了许多治疗移植排斥的方法，但仍有改进的空间(参见美国专利第6,239,124号、第6,071,897号、第5,788,968号、第5,728,721号、第5,308,847号、第5,298,523号、第5,212,155号、第5,100,899号，所有所述专利都通过引用全部结合到本文中)。授予Parthasarathy并转让给AtheroGenics，Inc.的美国专利第5,262,439号公开了水溶性增加的普罗布考类似物，该类似物中的一个或两个羟基都被酯基取代，从而增加了所述化合物的水溶性。在一个实施方案中，所述衍生物选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、sebericacid、癸二酸、壬二酸或马来酸的单普罗布考酯或二普罗布考酯。在另一个实施方案中，所述普罗布考衍生物是含一个烷基或烯基的单酯或二酯，所述烷基或烯基含选自羧酸基团、胺基、胺基的盐、酰胺基、酰胺基和醛基的官能团。一系列法国专利公开了某些普罗布考衍生物是降胆固醇药和降血脂药Fr 2168137(双4-羟苯基硫代烷基酯)；Fr 2140771(普罗布考的四氢化萘基苯氧基链烷酸酯)；Fr 2140769(普罗布考的苯并呋喃基氧基链烷酸衍生物)；Fr 2134810(双-(3-烷基-5-叔烷基-4-噻唑-5-羧基)苯硫基)烷；FR 2133024(双-(4-烟酰氧基苯硫基)丙烷；和Fr 2130975(双(4-苯氧基烷酰氧基)苯硫基)烷)。Parker等的美国专利第5,155,250号公开了2，6-二烷基-4-甲硅烷基酚是抗动脉粥样硬化药。于1995年6月15日公开的PCT公布号WO 95/15760中也公开了同样的化合物是降低血清胆固醇的药。Parker等的美国专利第5,608,095号公开了烷基化-4-甲硅烷基-酚抑制LDL的过氧化作用、降低血浆胆固醇并抑制VCAM-1的表达，因而可用于治疗动脉硬化。一系列欧洲专利申请和授予Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha的欧洲专利申请公开了可用于治疗动脉硬化的phenol theaters。欧洲专利申请第348 203号公开了抑制LDL变性和与由巨噬细胞掺入LDL的酚硫醚(phenolic thioethers)。所述化合物可用作抗动脉硬化药物。在欧洲专利申请第405 788号中公开了这些化合物的异羟肟酸衍生物并且可用于治疗动脉硬化、溃疡、炎症和变态反应。Kita等的美国专利第4,954,514号中公开了酚硫醚的氨基甲酰基衍生物和氰基衍生物。于2000年9月19日授权的美国专利第6,121,319号，以及由AtheroGenics，Inc.申请并于1998年11月18日公布的相应WO98/51662，描述了某些具有以下结构式的化合物 其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地为在别的方面不会负面影响所述分子的所需特性的任何基团，包括氢、可被取代的直链或支链或环状烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基或取代芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基团上的取代基选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基；Z选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｙ为化学键或＊＊＊；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢、羟基、烷氧基 、Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－１０］烷芳基和芳基Ｃ↓［１－１０］烷基，其中所述烷氧基、Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－１０］烷芳基和芳基Ｃ↓［１－１０］烷基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：Ｃ↓［１－１０］烷基、卤素、硝基、氨基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、二Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、酰基和酰氧基；Ｚ选自Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、羟基Ｃ↓［１－１０］烷基、芳基、杂芳基、 Ｃ↓［１－１０］烷芳基、芳基Ｃ↓［１－１０］烷基、杂芳基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基、羧基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］二烷基氨基Ｃ↓［１－１０］烷基、氨基Ｃ↓［１－１０］烷基、杂环基、Ｒ↓［７］ＮＨ、Ｒ↓［７］Ｒ↓［７］Ｎ、羧基Ｃ↓［１－１０］烷基和羧基，其中所有基团都可任选被一个或多个Ｒ↓［５］取代；Ｒ↓［５］独立地选自羟基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、卤基 、硝基、氨基、氰基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、二Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、酰基、酰氧基、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ↓［７］、ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［７］、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ↓［７］、ＮＨＲ↓［７］、ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［７］、ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－Ｒ↓［７］、ＯＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［７］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ↓［７］、ＰＯ↓［２］Ｈ↓［２］Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ↓［７］、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［７］）↓［２］、Ｐ（Ｏ）Ｒ↓［７］（ＯＲ↓［７］）、ＯＰＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个Ｒ↓［６］取代；Ｒ↓［６］独立地选自羟基、Ｃ↓［１－ １０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷基氨基、二Ｃ↓...

【技术特征摘要】
US 2001-10-25 60/339,5351.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为化学键或 R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基，其中所述烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基可任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-10烷基、卤素、硝基、氨基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、R7R7N、羧基C1-10烷基和羧基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NH7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1- 10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。2.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为化学键；Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、R7NH、R7R7N和羧基C1-10烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1- 10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。3.权利要求2的方法，其中Z选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、氨基、卤基、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2和羟甲基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基和羧基。4.权利要求3的方法，其中Z为任选被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；R5独立地选自卤基、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7和氨基；R7独立地选自C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。5.权利要求4的方法，其中Z为任选被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；且R5为COOH。6.权利要求5的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自7.权利要求6的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是8.权利要求2的方法，其中Z选自C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。9.权利要求8的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自 ，和10.权利要求2的方法，其中Z选自芳基、杂芳基、C1-6烷芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6芳基、杂环基、杂环基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。11.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为 Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、R7NH、R7R7N、羧基、糖基、糖内酯基团和糖醇基团，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1- 10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。12.权利要求11的方法，其中Z选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1- 6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、氨基、卤基、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2和羟甲基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基和羧基。13.权利要求12的方法，其中Z为任选被一个或多个R5取代的C1-6烷基；R5独立地选自卤基、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7和氨基；R7独立地选自C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。14.权利要求13的方法，其中Z为任选被一个或多个R5取代的C1-6烷基；且R5为COOH。15.权利要求14的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐选自16.权利要求15的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是17.权利要求11的方法，其中Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。18.权利要求17的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是19.权利要求11的方法，其中Z选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NH7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6芳基、杂环基、杂环基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。20.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种选自以下的化合物 ，和21.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括联合给予所述哺乳动物一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物以及一种或多种选自以下的化合物环孢菌素、硫唑嘌呤、泼尼松龙、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、甲氨蝶呤、麦考酚酸(麦考酚酸吗乙酯)、依维莫司、azathiprine、类固醇和NOX-100，所述联合疗法按有效抑制或调节移植排斥的量给予。22.一种治疗或预防哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括通过管腔内支架给予一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为 Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。23.权利要求22的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐是24.一种管腔内支架，所述管腔内支架掺入了一种下式化合物或其药学上可接受的盐 其中Y为 Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。25.权利要求21的方法，其中按有效抑制或调节移植排斥的量一起给予一种权利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物和他克莫司(FK506)。26.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物 或其药学上可接受的盐，并且联合或交替给予一种或多种有效抑制移植排斥的其它药物，其中Y为化学键或 R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基，其中所述烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基可任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-10烷基、卤素、硝基、氨基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、R7R7N、羧基C1-10烷基和羧基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1- 10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。27.一种治疗哺乳动物移植排斥的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的一种下式化合物 或其药学上可接受的盐，并且联合或交替给予一种或多种有效抑制移植排斥的其它药物，其中Y为化学键；Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、R7NH、R7R7N和羧基C1-10烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1- 10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团都可任选被一个或多个R8取代；且R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。28.权利要求27的方法，其中Z选自羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1-6烷基，其中所有基团都可任选被一个或多个R5取代；R5独立地选自羟基、氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：M格拉斯，DB爱德华兹，
申请(专利权)人：阿特罗吉尼克斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]