用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法技术

提供了治疗或改善疾病和其他症状－例如传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病的方法和组合物。此方法使用单糖和二糖类化合物以选择性地刺激动物和植物的免疫应答。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用单糖和二糖类化合物预防和治疗传染病和其他疾病的方法
技术介绍
天然免疫系统通过一个系统协调对病原体的炎性反应，此系统通过识别仅由微生物合成的分子种类的受体区分自身(病原体)和非自身(病原体)。这些种类有时被称为病原体相关的分子模式(PAMPs)并包括例如，脂多糖(LPS)、肽葡聚糖、脂磷壁酸质和细菌脂蛋白(BLPs)。LPS是一种被天然免疫系统识别的来源于革兰氏阴性细菌的丰富的细胞壁外组分。虽然已经知道LPS的化学结构有一段时间，但是仅在最近开始阐明了血清蛋白质和/或细胞识别LPS的分子基础。在最近的一系列报告中，已将受体家族，被称为Toll样受体(TLRs)，与对LPS和其他微生物成分的有效的天然免疫应答相联系。所有TLR家族的成员都是有单一跨膜结构域的膜蛋白。细胞质结构域约200个氨基酸，并类似地与IL-1受体的细胞质结构域分享。蛋白质Toll家族的胞外域相对较大(约550-980个氨基酸)并可以含有多个配体结合位点。对于至少两种Toll样受体，Tlr2和Tlr4，已明确证实了TLR在对LPS的免疫应答中的重要性。例如，用胚胎肾细胞进行的转染研究显示人的Tlr2足以使LPS产生响应能力(Yang等，自然(Nature)395284-288(1998)；Kirschning等，实验医学杂志(J Exp Med.)112091-97(1998))。LPS产生的强烈的反应看来需要LPS-结合蛋白(LBP)和CD14二者，它以高亲合力与LPS结合。观察到了LPS与Tlr2以较低亲合力的直接结合，提示辅助蛋白质可能在体内通过LPS促进Tlr2的结合和/或活化。利用在lps突变小鼠品系中进行的定位克隆证明了Tlr4在对LPS的免疫应答中的重要性。已识别了小鼠lps基因的两个突变等位基因，出现在C3H/HeJ品系中的半显性等位基因和出现在C57BL/lOScN和C57BL/lOScCr品系中的第二隐性等位基因。对lps的突变等位基因纯合的小鼠对革兰氏阴性细菌引起的感染敏感，并能抵抗LPS-诱导的脓毒性休克。克隆这些品系的lps基因座，证明在两个例子中突变均改变小鼠Tlr4基因(Portorak等，科学(Science)2822085-2088(1998)；Qureshi等，实验医学杂志4615-625(1999))。从这些报告得出结论Tlr4对于对LPS的应答是必需的。LPS的生物活性内毒素的亚结构部分是脂质A，磷酰化的多重脂肪酸酰化葡糖胺二糖，用以将整个结构固定在革兰氏阴性细菌的外膜上。我们以前报道了可以通过脂质A的选择性化学修饰生成一磷酰基脂质A化合物而改善脂质A的毒性作用(MPL免疫刺激剂；CorixaCorporation；Seattle，WA)。在疫苗佐剂和其他应用中制备和使用MPL免疫刺激剂和结构类似化合物的方法已有记载(见，例如，美国专利4,436,727；4,877,611；4,866,034和4,912,094；4,987,237；Johnson等，医学化学杂志(J Med Chem)424640-4649(1999)；Ulrich和Myers，疫苗设计亚单位和佐剂探讨(Vaccine DesignThe Subunit and Adjuvant Approach)；Powell和Newman，编辑；Plenum纽约，495-524，1995；将这些文献公开的内容全部引入文本作为参考)。特别地，这些和其他参考资料证明在疫苗制剂中与蛋白质和糖类抗原共同使用以促进体液和/或细胞介导的对于抗原的免疫时，MPL免疫刺激剂和相关化合物具有显著的佐剂活性。另外，我们以前描述了一磷酰基脂质A的一类合成的单糖和二糖模拟物，称为氨烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)，例如在美国专利申请08/853,826、09/074,720、09/439,839和在PCT/US 98/09385中，将这些申请公开的内容全部引入本文作为参考。如同一磷酰基脂质A，已证明当与抗原配制在疫苗组合物中时，这些化合物保留显著的佐剂特性，另外，当与一磷酰基脂质A比较时，有相似或改良的毒性全貌。AGPs所提供的显著的优势是它们能通过合成手段容易地以商业规模生产。虽然原来已记载了一磷酰基脂质A和AGPs在疫苗制剂中与抗原结合使用，但以前并没有报道过在没有抗原时，它们作为单一治疗剂在预防和/或治疗植物和动物疾病-例如传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病中的用途。本专利技术作为对成为一磷酰基脂质A和AGP化合物活性基础的某些机制的理解加深的结果，使本文记载的新的治疗机会成为可能。专利技术概述一方面，本专利技术提供了通过施用有效量的具有下式的化合物及其药物可接受的盐治疗、改善或基本上预防动物疾病的方法 其中X是-O-或-NH-；R1和R2各自独立地是(C2-C24)酰基，包括饱和、不饱和及分支的酰基；R3是-H或-PO3R11R12，其中R11和R12各自独立地是-H或(C1-C4)烷基；R4是-H、-CH3或-PO3R13R14，其中R13和R14各自独立地选自-H和(C1-C4)烷基；Y是选自下式的基团 和 其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；R5是(C2-C24)酰基(如上所述，包括饱和、不饱和和分支的酰基)；R6和R7独立地选自H和CH3；R8和R9独立地选自H、OH、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、-OPO3H2、-SO3H、-OSO3H、-NR15R16、-SR15、-CN、-NO2、-CHO、-CO2R15、-CONR15R16、-PO3R15R16、-OPO3R15R16、-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16各自独立地选自H和(C1-C4)烷基；R10选自H、CH3、-PO3H2、ω-膦酰基氧代(C2-C24)烷基和ω-羧基(C1-C24)烷基；Z是-O-或-S-；限制条件为当R3是-PO3R11R12时，R4不是-PO3R13R14。在本专利技术的某些说明性方面，在治疗、改善或基本上预防传染病、自身免疫性疾病和变应性疾病中使用上述方法。在其他方面，本专利技术提供了在适宜的赋形剂中含有一或多种上述化合物的药物组合物，在没有外源性抗原的情况下配制和/或给药。对附图的简要描述附图说明图1是描述小鼠在一磷酰基脂质A(MPL)给药后或给药同时对抗致命性流感攻击的非特异性保护的曲线图。图2是描述L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)对小鼠鼻内给药后临床症状的曲线图。图3是描述L-丝氨酰基氨基烷基氨基葡糖苷磷酸脂(AGPs)单独治疗和流感冒攻击后的临床症状的曲线图。图4-6是描述RC522对细胞因子的诱导作用，与在全血的过夜培养物中MPL对细胞因子的诱导作用相比较的曲线图，全血的过夜培养物来源于3个人的供体(分别为供体A-C)。图7是描述RC522对细胞因子的诱导作用与来源于供体A的全血的短时间培养物中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图。图8是描述RC522对细胞因子的诱导作用与小鼠(Balb/c和C3H/HEJ)的脾细胞培养物中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图。图9是描述RC529和RC552对细胞因子的诱导作用与人外周血单核细胞(PBMC)中的MPL对细胞因子的诱导作用比较的曲线图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善或基本上预防接受治疗者的传染病、自身免疫性疾病或变应性疾病的方法，包括使接受治疗者接触有效量的一或多种具有下式的化合物及其药物可接受的盐：＊＊＊其中Ｘ选自－Ｏ－和－ＮＨ－；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独 立地选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］）酰基；Ｒ↑［３］选自－Ｈ和－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地选自－Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［４］选自－Ｈ、－ＣＨ↓［３］和－Ｐ Ｏ↓［３］Ｒ↑［１３］Ｒ↑［１４］，其中Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］各自独立地选自－Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；并且Ｙ是选自下式的基团：＊＊＊其中下标ｎ、ｍ、ｐ和ｑ各自独立地是从０至６的整数；Ｒ↑［５］ 是（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２４］）酰基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ和ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ、ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＳＯ↓ ［３］Ｈ、－ＯＳＯ↓［３］Ｈ、－ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＳＲ↑［１５］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＨＯ、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１５］、－ＣＯＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＯＰＯ↓［３］Ｒ↑［１５］Ｒ↑［１６］、－ＳＯ↓［３］Ｒ↑［１５］和－ＯＳＯ↓［３］Ｒ↑［１５］，其中Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］各自独立地选自Ｈ和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［１０］选自Ｈ、ＣＨ↓［３］、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ω－膦酰基氧代（Ｃ ↓［２］－Ｃ↓［２４］）烷基和ω－羧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２４］）烷基；Ｚ是－Ｏ－或－Ｓ－；前提条件为：当Ｒ↑［３］是－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［１１］Ｒ↑［１２］时，Ｒ↑［４］不是－ＰＯ↓［３］Ｒ↑［１３］Ｒ↑［１４］，进一步的前 提条件是：当Ｒ↑［３］是－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］，Ｒ↑［４］是Ｈ，Ｒ↑［１０］是Ｈ，Ｒ↑［１］是正十四烷酰基，Ｒ↑［２］是正十八烷酰基，Ｒ↑［５］是正十六烷酰基时，Ｘ不是－Ｏ－。...

【技术特征摘要】
1.一种改善或基本上预防接受治疗者的传染病、自身免疫性疾病或变应性疾病的方法，包括使接受治疗者接触有效量的一或多种具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中X选自-O-和-NH-；R1和R2各自独立地选自(C2-C24)酰基；R3选自-H和-PO3R11R12，其中R11和R12各自独立地选自-H和(C1-C4)烷基；R4选自-H、-CH3和-PO3R13R14，其中R13和R14各自独立地选自-H和(C1-C4)烷基；并且Y是选自下式的基团 和 其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；R5是(C2-C24)酰基；R6和R7独立地选自H和CH3；R8和R9独立地选自H、OH、(C1-C4)烷氧基、-PO3H2、-OPO3H2、-SO3H、-OSO3H、-NR15R16、-SR15、-CN、-NO2、-CHO、-CO2R15、-CONR15R16、-PO3R15R16、-OPO3R15R16、-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16各自独立地选自H和(C1-C4)烷基；R10选自H、CH3、-PO3H2、ω-膦酰基氧代(C2--C24)烷基和ω-羧基(C1-C24)烷基；Z是-O-或-S-；前提条件为当R3是-PO3R11R12时，R4不是-PO3R13R14，进一步的前提条件是当R3是-PO3H2，R4是H，R10是H，R1是正十四烷酰基，R2是正十八烷酰基，R5是正十六烷酰基时，X不是-O-。2.根据权利要求1所述的方法，其中的传染病是由以下属的细菌引起的假单胞菌属、埃希氏杆菌属、克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷氏菌属、念珠菌属、葡萄球菌属。3.根据权利要求1所述的方法，其中的传染病是肺炎。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的肺炎是医源性肺炎。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述的肺炎是HIV-阳性患者患的肺炎。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述的传染病是慢性感染。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的慢性感染包括慢性肝炎、人乳头瘤病毒、口或阴道念珠菌病、牙周疾病或由于真菌群集引起的慢性鼻窦炎。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的变应性疾病选自哮喘、异位性皮炎、季节性过敏症和慢性鼻窦炎。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的自身免疫性疾病选自肠炎、类风湿性关节炎、慢性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的化合物对动物的给药途径选自胃肠外、口服、静脉内、输入、鼻内、吸入、经皮和经粘膜。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述的R1、R2和R5中的至少两个选自(C2-C6)酰基。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的R1、R2和R5中的两个选自(C2-C6)酰基，R1、R2和R5中碳原子的总数为约6至约22。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述的R1、R2和R5中的两个选自(C2-C6)酰基，R1、R2和R5中碳原子的总数为约12至约18。14.根据权利要求1所述的方法，其中的X和Z均为-O-。15.根据权利要求1所述的方法，其中的R1、R2和R5各自独立地选自(C12-C24)酰基，前提条件是R1、R2和R5的碳原子总数为约44至约60。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述的碳原子总数为约46至约52。17.根据权利要求14所述的方法，其中X和Z均为-O-。18.一种预防接受治疗者细菌或病毒感染的方法，包括使患者接触有效量的一或多种具有下式的化合物及其药物可接受的盐 其中X选自-O-和-NH-；R1和R2各自独立地选自(C2-C24)酰基；R3选自-H和PO3R11R12，其中R11和R12各自独立地选自-H和(C1-C4)烷基；R4选自-H、-CH3和-PO3R13R14，其中R13和R14各自独立地选自-H和(C1-C4)烷基；并且Y是选自下式的基团 和 其中下标n、m、p和q各自独立地是从0至6的整数；R5是(C2-C24)酰基；R6和R7独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：DH珀辛，RT克瑞恩，GT埃利奥特，JT阿尔里奇，MJ莱西，DA约翰森，JR鲍德里奇，R王，
申请(专利权)人：科里克萨有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]