立体选择性地合成环状氨基酸的方法技术

本发明专利技术涉及立体特异性地合成式（Ａ）的３－取代的５元环异构体的方法。最终的产物可用作治疗癫痫、昏厥发作、运动机能减退、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理学疾病、胃肠疾病例如肠易激性综合征（ＩＢＳ）、炎症特别是关节炎、睡眠障碍、经前期综合症和热潮红的药物。本发明专利技术提供了立体选择性地合成式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）的加巴喷丁（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ↑［＊］）类似物及其可药用盐的方法，其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
立体选择性地合成环状氨基酸的方法
技术介绍
在美国专利号4,024,175及其分案申请美国专利号4,087,544中记载了下式化合物 其中R1是氢或低级烷基，n是4、5或6。所公开的用途是对由氨基硫脲引起的痉挛的保护作用；对戊四氮痉挛的保护作用；脑疾病、癫痫、昏厥发作、运动机能减退和颅部创伤；以及改善大脑功能。该化合物可用于老年患者。上述专利引入本文作为参考。2000年2月8日递交的美国申请系列号09/485,382公开了式I化合物或其可药用盐 其中R是氢或低级烷基；R1至R8彼此独立地选自氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15是1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，并且R1至R8不同时为氢。该专利申请引入本文作为参考。美国专利号5,929,116记载了下式的内皮肽拮抗剂或其可药用盐 和 其中R1是-X(CH2)nAr；R2是Ar；P1是-X(CH2)nR8；P2是-X(CH2)nR8或-XR9Y；R3和R5彼此独立地是氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、-R11CO2R7、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH3)nR8中的各亚甲基可以是未取代的或被一个或两个-(CH2)nAr基团取代；R4是氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可以是未取代的或被OH、甲氧基或卤素取代；R6彼此独立地是氢或C1-4烷基；R7彼此独立地是氢、C1-6烷基或(CH2)nAr；R8是氢、R11、CO2R7、PO3H2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、P(O)(OH)R7、CN、-C(O)N(R6)2、四唑或OR6；R9是C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个OH、N(R6)2、COOH、＞C＝O、卤素或XC1-5烷基所取代；R10是R3或R4；R11是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基，所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个OH、CH2OH、N(R5)2或卤素所取代；X是(CH2)n、O、NR6或S(O)q；Y是CH3或X(CH2)nAr；Ar是 或 或萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个R3或R4基团所取代；A是＞C＝O或[C(R6)2]m；B是-CH2-或-O-；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-X(CH2)nR8、XR9Y、苯基、苄基或C3-6环烷基，其中的C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8链炔基可以选择性地被COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；q是0、1或2；n是0至6的整数；m是1、2或3；式(I)中的虚线表示选择性地存在双键；条件是·当选择性的双键存在时，只有一个R10，没有P1并且P2不是NR6R9Y；·式(III)中的X不是NR6，并且Z3不是OH或N(R6)2；·式(II)中的Z1和Z3不是OH、N(R6)2或碘；·当式(I)中的选择性的双键存在并且X-R2与双键连接时，X不是NR6；·当式(I)中的选择性的双键存在并且R1直接连接在双键上时，R1不是NR6Ar；·当R3、R5、Z1、Z2或Z3是X(CH2)nR8并且n不是0时，X是氧，或者R8是OR6或CO2H时，X是NR6。该专利技术还包括活性化合物的可药用盐。包含两种或多种立体异构体的化合物的大部分或全部所需的药理学活性通常仅存在于其中的一种立体异构体中。其它立体异构体通常至多是无活性的，或者显示不利的副作用，例如毒性。因此，当化合物包含两种或多种立体异构体时，开发一种选择性地制备不含或几乎不含其它无活性或有害的立体异构体的有益的立体异构体的方法是非常重要的，并且有时是必需的。但是，通常很难找到一种制备不含或几乎不含其它无活性或有害的立体异构体的有益的立体异构体的方法。出人意料地是，我们专利技术了一种新的制备某些重要的含有3-取代的环戊基的加巴喷丁(一种上市的抗惊厥剂)的氨基酸类似物的方法，该方法能够制得具有高立体化学纯度的所需立体异构体。以上文献均未教导本专利技术的合成方法。专利技术概述本专利技术涉及一种新的制备基于3-取代的环戊基的加巴喷丁类似物及其可药用盐的合成路线。加巴喷丁以商标名Neurontin上市，用于治疗疾病的发作、特别是癫痫，为需要该治疗的患者提供了众所周知的医学益处。本专利技术包括了一种新的制备基于3-取代的环戊基的加巴喷丁类似物及其可药用盐的合成路线，该合成路线能够合成具有高立体化学纯度的这些类似物的各立体异构体。这些合成路线提供了制备式I、II、III和IV的纯净立体异构体的方法， 其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。此外，本专利技术还涉及式(6)和(26)的关键中间体。另外，本专利技术和提供了制备式(6)和(26)化合物的新的合成路线。该路线能够合成具有高立体化学纯度的式(6)和(26)化合物的立体异构体。这些合成路线提供了制备式(6)和(26)的纯净立体异构体的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。 本专利技术提供了制备式I化合物及其可药用盐的方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 [胺-H]+；e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸 f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯 g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸 h)将步骤g)的产物加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐的制备方法＊＊＊Ⅰ其中Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基，该方法包括：ａ）将式（Ａ）的氰基乙酸酯＊＊＊，其中Ｒ↓［１］是烷基或苄基，加入到式（１）的手性环戊酮＊ ＊＊、溶剂、羧酸和Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式（２）的烯烃＊＊＊；ｂ）将以上步骤ａ）的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式（３ａ）＊＊＊和（３ｂ）＊ ＊＊的加成产物；ｃ）将以上步骤ｂ）的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式（４ａ）＊＊＊和（４ｂ）＊＊＊的羧酸；或者将以上步骤ｂ）的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式 （４ａ）＊＊＊和（４ｂ）＊＊＊的羧酸；ｄ）将以上步骤ｃ）的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式（５）的富集的非对映体＊＊＊.［胺－Ｈ］↑［＋］；ｅ）将步骤ｄ）的产物转化成式（６）的羧酸＊＊＊；ｆ） 将步骤ｅ）的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式（７）的酯＊＊＊；或者将步骤ｅ）的产物加入到甲醇和酸中得到式（７）的酯＊＊＊；或者将以上步骤ｅ）的产物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式（７）的酯＊＊＊；或者将步骤ｅ）的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基－重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式（７）的酯＊＊＊；ｇ）将步骤ｆ）的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌（Ⅲ）的混合物中并搅拌得到式（８）的羧酸＊＊＊；ｈ）将步骤ｇ ）的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物（ＤＰＰＡ）的混合物中并搅拌得到式（９）的异氰酸酯＊＊＊；或者将以上步骤ｇ）的产物在－４０℃至７８℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式（９）的异氰酸酯＊＊＊；ｉ）将步骤ｈ）的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式（１０）的氨基甲酸酯＊＊＊；ｊ）将步骤ｉ）的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式（Ⅰａ ）化合物＊＊＊；然后ｋ）将步骤ｊ）的产物转化成式（Ⅰ）化合物＊＊＊；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。...

【技术特征摘要】
US 1999-12-8 60/169,6021.式I化合物及其可药用盐的制备方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a) 和 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸 f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯 g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸 h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(9)的异氰酸酯 或者将以上步骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯 i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(Ia)化合物 然后k)将步骤j)的产物转化成式(I)化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。2.权利要求1所述的方法，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸 f)将以上步骤e)的产物加入到碘甲烷、选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环的溶剂和选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、三乙胺和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物于0℃至100℃的温度下加入到甲醇和浓硫酸、浓盐酸或氯化氢的混合物中得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物于-40℃至100℃的温度下加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯中的溶液中得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物于-40℃至40℃的温度下加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷在选自苯、甲苯、二氯甲烷和乙醚的溶剂中的溶液中得到式(7)化合物 g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(8)的羧酸 h)将以上步骤g)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(9)的异氰酸酯 或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯 i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯 j)将步骤i)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式Ia化合物 k)将步骤j)的产物转化成式I化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。3.权利要求1所述的方法，该方法包括a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a) 和 加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解产物；d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸 f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、二氯甲烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到甲醇和浓硫酸中得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷的二氯甲烷溶液中得到式(7)的酯 g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸 h)将步骤g)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(9)的异氰酸酯 或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的酯 i)将步骤h)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(10)的氨基甲酸酯 j)将步骤i)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式Ia化合物 k)将步骤j)的产物转化成式I化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。4.权利要求1的方法，其特征在于将形成的中间体产物(9) 不经分离直接与甲醇反应得到式(10)的氨基甲酸酯5.式II化合物及其可药用盐的制备方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸 f)将步骤e)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(11)的异氰酸酯 或者将以上步骤e)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯 g)将步骤f)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸 i)将步骤h)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIa)化合物 然后j)将步骤i)的产物转化成式(II)化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。6.权利要求5所述的方法，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸 f)将以上步骤e)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(11)的异氰酸酯 或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯 g)将步骤f)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯 h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(13)的羧酸 i)将步骤h)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIa化合物 然后j)将步骤i)的产物转化成式II化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。7.权利要求5所述的方法，该方法包括a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮 甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，将混合物于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的水解产物；d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸 f)将步骤e)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(11)的异氰酸酯 或者将以上步骤e)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯 g)将步骤f)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(12)的氨基甲酸酯 h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸 i)将步骤h)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式IIa化合物 然后j)将步骤i)的产物转化成式II化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。8.权利要求5的方法，其特征在于将形成的中间体产物(11)不经分离直接与甲醇反应得到式(12)的氨基甲酸酯9.式II化合物及其可药用盐的制备方法 其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃 b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸 f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、溶剂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(14)的酰氯 g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、溶剂和叔胺碱的混合物中并搅拌得到式(15)的酯 h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(16)的羧酸 i)将步骤h)的产物加入到溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯 或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯 j)将酸加入到步骤i)的产物和溶剂的混合物中并搅拌得到式(18)的羧酸 k)将步骤j)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(19)的异氰酸酯 或者将以上步骤j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：JS布莱恩斯，DC布莱克莫尔，SC威廉姆斯，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]