制备因子XA抑制剂的有效方法技术

本发明专利技术涉及一种由其相应３－氰基－４－氟苯基－吡唑制备式（Ⅰ）的化合物的方法和其中使用的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术一般性涉及一种制备苯并异噁唑基-吡唑的有效方法。苯并异噁唑基-吡唑类用作因子Xa抑制剂。
技术介绍
因子Xa抑制剂如下式Ia所示的那些 WO98/57951描述了式Ia的化合物的合成方法，作为其三氟乙酸盐，如下所述 在上述方法中，偶联吡唑羧酸和苯胺并分离出游离碱。所得产物的3-氰基-4-氟苯基随后转化为1-氨基苯并异噁唑。这种方法的一个问题在于酸-苯胺偶联产物难以提纯。第二个问题在于1-氨基苯并异噁唑部分的转化需要昂贵强碱如KOt-Bu的存在。可以看出式I化合物的制备是困难的。因此，希望发现此类化合物的有效合成方法。
技术实现思路
所以，本专利技术的一个目的是提供一种新的制备式I的化合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供用于制备式I的化合物的中间体。本专利技术的再一个目的是提供新的式I的盐、晶体和溶剂形式。本专利技术的另一目的是提供含有药学可接受载体和治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其药学可接受盐的药物组合物。本专利技术的又一个目的是提供一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其药学可接受盐。本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ的化合物的方法：＊＊＊Ⅰ包括：（ｃ）式Ⅳａ的化合物与马来酸接触生成式Ⅳ的化合物；＊＊＊（ｄ）式Ⅳ的化合物转化为式Ⅴ的化合物；和，（ｅ）生成式Ⅰ的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2000-9-22 60/234,6221.一种制备式I的化合物的方法 包括(c)式IVa的化合物与马来酸接触生成式IV的化合物； (d)式IV的化合物转化为式V的化合物；和，(e)生成式I的化合物。2.权利要求1所述的方法，其中在(c)中，与马来酸接触是在第一溶剂乙酸乙酯的存在下进行的。3.权利要求2所述的方法，其中在(c)中，加入第二溶剂1-氯丁烷以促进沉淀。4.权利要求1所述的方法，其中(d)是通过式IV的化合物与HONHCOCH3在碱和溶剂的存在下接触来进行的。5.权利要求4所述的方法，其中所述的碱选自K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KF、NaOH和KOH。6.权利要求5所述的方法，其中所述的碱是K2CO3。7.权利要求4所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂选自DMSO、DMAC、N-甲基吡咯烷酮和DMF。8.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有0.5-50体积％的水。9.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有10，11，12，13，14，至15体积％的水。10.权利要求7所述的方法，其中在(d)中，所述的溶剂是DMF，含有15体积％的水。11.权利要求1所述的方法，其中(e)是通过式V的化合物与HCl在选自甲醇、乙腈、异丙醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)、2-丁酮和水的溶剂中接触来进行的。12.权利要求11所述的方法，其中(e)是通过式V的化合物与HCl在乙醇中接触来进行的。13.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是单盐酸盐。14.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是晶体。15.权利要求1所述的方法，其中该式I的化合物是选自乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、MIBK、2-丁酮和水的溶剂化物。16.权利要求15所述的方法，其中该式I的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：L安扎隆，F金，DJ麦隆尼，JH孙，CA特利哈，JC周，TE斯米沙，HY李，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]