止痛剂和使用方法技术

诱导止痛和／或抑制滥用性物质滥用的方法包括ｄ－美沙酮代谢产物或它们的结构类似物的给药。ｄ－美沙酮代谢产物ＥＭＤＰ和ＥＤＤＰ和它们的结构类似物可以被制成适合的药物组合物，用于对患者给药。本发明专利技术包括该方法本身、某些结构类似物和按照该方法所使用的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及d-美沙酮代谢产物和它们的类似物以及它们用于诱导止痛和/或用于抑制滥用性物质滥用的方法，例如阿片类、可卡因、烟碱等。相关领域的说明疼痛和疼痛减轻的研究已经清楚地揭示，疼痛减轻的发展并非单一的途径。很多不同的疼痛来源及其减轻都是已知的和可疑的。为此，科学家不断寻找更多的、不同的和更好的治疗疼痛和减少与之有关的副作用的途径。烟碱样乙酰胆碱受体广泛分布于中枢和外周神经系统，在那里它们介导内源性乙酰胆碱以及烟碱与其他烟碱样激动剂的作用。它们经常与主神经递质系统的细胞体和轴突缔合，烟碱样激动剂被认为通过这些受体发挥作用，促进大量神经递质的释放，例如多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱和谷氨酸盐(关于评论，参见Wonnacott，1997)，以及某些垂体激素的释放(Andersson et al.，1983；Sharpet al.，1987；Flores et al.，1989；Hulihian-Giblin et al.，1990)。多种神经递质和激素的释放很可能有助于烟碱的不同效应，有时是相对立的效应。例如，去甲肾上腺素的释放通常与兴奋有关，而γ-氨基丁酸系统的刺激与镇静有关。在大约70年前第一次检查了烟碱作为止痛剂的可能性(Davis etal.，1932)，但是它对止痛的剂量-响应关系得出较差的治疗指数，这不利于它的开发。最近发现了地棘蛙素的止痛性质，它是一种有力的烟碱样激动剂，是由Daly和同事从厄瓜多尔青蛙皮肤中分离的(Spande et al.，1992)，已经重新引起人们对作用于烟碱受体的药物的止痛可能性的兴趣(Bannon et al.，1998；Flores andHargreaves，1998；Flores，2000)。有可能一种以上的神经递质系统在止痛中扮演重要角色。例如，美沙酮是一种合成的μ-阿片激动剂，具有与吗啡相似的止痛性质(Kristensen et al.，1995)，也可用于阿片成瘾的治疗。(±)-美沙酮的大部分吗啡样止痛性质归因于(-)-对映体，因为(+)-对映体的阿片性质要弱得多(Scott et al.，1948；Smits and Myers.1974；Hornget al.，1976)。不过，(+)-美沙酮在有些实验模型中的确显示止痛效力(Shimoyama et al.，1997；Dayis and Inturrisi，1999)，这也似乎削弱了吗啡耐受性的发展(Davis and Inturrisi，1999)。除了对阿片受体的激动作用以外，美沙酮竞争NMDA受体通道内的[3H]MK801结合位点，阻滞NMDA受体介导的反应(Ebert et al.，1995)；此外，美沙酮的两种对映体对[3H]MK801结合位点几乎是同等效力的(Gorman et al.，1997)。若干阻滞NMDA受体的药物，例如MK801、苯环利定、右甲吗喃和dextrorphan，也阻滞神经元烟碱受体(Ramoa et al.，1990；Amador and Dani，1991；Hernandez et al.，2000)。烟碱受体和NMDA受体在疼痛途径中都有牵连，并且是经历疼痛感觉的可能机理。因此，专利技术人检查了美沙酮、其代谢产物和结构类似物(附图说明图1)对神经元烟碱受体的效应。除了参与疼痛减轻以外，最近已经发现某些烟碱受体可以在限制滥用行为中扮演角色。可能被滥用的物质包括阿片类、脱氧麻黄碱、致幻剂、精神病治疗剂、可卡因和其他。有些滥用性物质是敏锐的和普遍的。也许最普遍的之一是烟碱，见于烟草产品中。本文所用的术语“滥用性物质”表示任何可能引起滥用的物质，产生依赖性或者诱发寻求药物的行为。在针对d-美沙酮及其代谢产物EMDP和EDDP的研究期间，专利技术人发现EMDP和EDDP及其新颖的类似物诱导止痛，可以独立或同时用于制止一种或多种上述滥用性物质的滥用。专利技术概述诱导止痛和/或抑制滥用性物质滥用的方法包括EMDP、EDDP和其新颖的类似物的给药。本专利技术的化合物可以掺入适合的药物组合物中，用于对患者给药。本专利技术包括新颖的化合物、诱导止痛和/或抑制滥用性物质滥用的方法和用在该方法中的药物组合物。附图的简要说明图1描绘美沙酮、EMDP、EDDP、类似物和美加明的化学结构。图2描绘美沙酮与烟碱对86Rb+从KXα3β4R2细胞中溢出的影响。图3描绘美沙酮及其两种对映体对烟碱刺激的86Rb+从KXα3β4R2细胞中溢出的抑制作用。图4描绘美沙酮对KXα3β4R2细胞膜匀浆产物中[3H]EB结合位点的竞争作用。图5描绘美沙酮对烟碱刺激的86Rb+从KXα3β4R2细胞中溢出的非竞争性抑制作用。图6描绘美沙酮、(+)-EDDP、LAAM和美加明对烟碱刺激的86Rb+从KXα3β4R2细胞中溢出的抑制作用对比。图7描绘(+)-EDDP和LAAM对烟碱刺激的86Rb+从KXα3β4R2细胞中溢出的非竞争性抑制作用。图8是制备根据本专利技术的各种化合物的合成反应流程图。图9是制备根据本专利技术的各种化合物的另一合成反应流程图。图10显示EDDP的止痛效果。图11描绘EDDP的样本电流抑制作用。图12描绘浓度响应曲线。图13比较用MK-801、d-美沙酮和R(+)EDDP处理后海马体中谷氨酸盐刺激的儿茶酚胺释放。图14比较用MK-801、d-美沙酮和R(+)EDDP处理后纹状体中谷氨酸盐刺激的儿茶酚胺释放。详细说明定义本说明书中，对“代谢产物”或“d-美沙酮代谢产物”的简称表示如下所定义的EDDP和EMDP及其药学上可接受的盐，另有指示除外。术语“(+)-美沙酮”表示S-(+)-美沙酮盐酸盐；术语“(-)-美沙酮”表示R-(-)-美沙酮盐酸盐；术语“LAAM”表示(-)-α-乙酰基美沙酮盐酸盐；术语“(+)-EDDP”表示R-(+)-2-乙基-1，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉鎓高氯酸盐；术语“(-)-EDDP”表示S-(-)-2-乙基-1，5-二甲基-3，3-二苯基吡咯啉鎓高氯酸盐；术语“(+)-EMDP”表示R-(+)-2-乙基-5-甲基-3，3-二苯基-1-吡咯啉盐酸盐；术语“(-)-EMDP”表示S-(-)-2-乙基-5-甲基-3，3-二苯基-1-吡咯啉盐酸盐；术语“EMDP”表示(+)-EMDP、(-)-EMDP或其混合物；术语“EDDP”表示(+)-EDDP、(-)-EDDP或其混合物。尽管与d-美沙酮有结构上的相似性，EMDP和EDDP及其类似物具有不同于d-美沙酮的性质。图13和14通过比较MK-801、d-美沙酮和(+)-EDDP对谷氨酸盐刺激的大鼠脑海马体和纹状体切片中儿茶酚胺释放的影响，证明了这一点。海马体和纹状体都是重要的和得到充分研究的脑解剖区域。海马体与学习和记忆功能有关，而纹状体与运动功能有联系。向切片加载[3H]去甲肾上腺素或[3H]多巴胺，然后在有或没有MK-801、d-美沙酮或(+)-EDDP的存在下暴露于1mM谷氨酸盐达2分钟。在没有谷氨酸盐的存在下测量基线释放。这些结果表明，(+)-EDDP在生理学上不同于d-美沙酮、即阿片阻滞剂，和MK-801、即NMDA阻滞剂。这种差异表现在剂量向右侧偏移，正如在图13和14中所见到的。仅10μM d-美沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
诱导止痛的方法，包含对患者给以止痛诱导量的组合物，该组合物包含选自式Ⅰ和式Ⅱ之一的化合物和其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　　　其中式Ⅰ和Ⅱ包括所有可能的几何异构形式、外消旋形式、非对映异构形式和对映异构形式，其中：　　　　Ｒ↑［１］选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烯基、芳基和氮杂芳族基团；　　　　Ｒ↑［２］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基或（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基，式Ⅰ中，Ｒ↑［２］还可以选自Ｏ＝或ＨＮ＝；　　　　Ｒ↑［３］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、芳基和芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；　　　　Ｒ↑［４］选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基；　　　　Ｒ↑［５］是芳基或氮杂芳族基团，并且可以包括与Ｒ↑［１］连接的键，得到共轭的环系。

【技术特征摘要】
US 2001-8-29 60/315,5301.诱导止痛的方法，包含对患者给以止痛诱导量的组合物，该组合物包含选自式I和式II之一的化合物和其药学上可接受的盐 式I式II其中式I和II包括所有可能的几何异构形式、外消旋形式、非对映异构形式和对映异构形式，其中R1选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烯基、芳基和氮杂芳族基团；R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2还可以选自O＝或HN＝；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；R4选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基；R5是芳基或氮杂芳族基团，并且可以包括与R1连接的键，得到共轭的环系。2.权利要求1的方法，其中R1选自由芳基和氮杂芳族基团组成的组，各自具有1-5个取代基，取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C1-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲酰基、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、叠氮基、异氰酸根、硫代异氰酸根、羟基氨基和亚硝基组成的组。3.权利要求1的方法，其中R5选自由芳基和氮杂芳族基团组成的组，各自具有1-5个取代基，取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C1-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲酰基、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、叠氮基、异氰酸根、硫代异氰酸根、羟基氨基和亚硝基组成的组。4.权利要求1的方法，其中R3是甲基或乙基。5.权利要求1的方法，其中所述化合物选自下组6.权利要求1的方法，其中所述止痛诱导量的组合物足以阻滞烟碱受体，从而诱导止痛。7.制止滥用性物质滥用的方法，包含对患者给以滥用制止量的组合物，该组合物包含选自式I和式II之一的化合物和其药学上可接受的盐 式I式II其中式I和II包括所有可能的几何异构形式、外消旋形式、非对映异构形式和对映异构形式，其中R1选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烯基、芳基和氮杂芳族基团；R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2还可以选自O＝或HN＝；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；R4选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基；R5是芳基或氮杂芳族基团，并且可以包括与R1连接的键，得到共轭的环系。8.权利要求7的方法，其中R1选自由芳基和氮杂芳族基团组成的组，各自具有1-5个取代基，取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C1-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲酰基、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、叠氮基、异氰酸根、硫代异氰酸根、羟基氨基和亚硝基组成的组。9.权利要求7的方法，其中R5选自由芳基和氮杂芳族基团组成的组，各自具有1-5个取代基，取代基独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、羧酸根、(C1-C3)烷基羧酸根、醛、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、氰基、氨甲基、N-甲氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙酰基、丙酰基、甲酰基、苯甲酰基、硫酸根、甲基硫酸根、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、炔丙基、硝基、氨甲酰基、脲基、叠氮基、异氰酸根、硫代异氰酸根、羟基氨基和亚硝基组成的组。10.权利要求7的方法，其中R3是甲基或乙基。11.权利要求7的方法，其中所述化合物选自下组12.权利要求7的方法，其中所述选自式I和式II之一的化合物和药学上可接受的盐的量足以阻滞烟碱受体，从而制止滥用性物质的滥用。13.选自由式I和式II组成的组的化合物和其药学上可接受的盐 式I 式II其中式I和II包括所有可能的几何异构形式、外消旋形式、非对映异构形式和对映异构形式，其中R1选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烯基、芳基和氮杂芳族基团；R2选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，式I中，R2还可以选自O＝或HN＝；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；R4选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：R史密斯卡里斯，FS卡鲁索，P克鲁克斯，KJ凯拉，校迎宪，
申请(专利权)人：恩德制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]