本发明专利技术提供了一种苯并吡喃-3-醇酯化衍生物及其制备方法，它由下述通式I表示：通式I中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮氢。本发明专利技术的苯并吡喃-3-醇酯化衍生物是低毒的且有良好抗肿瘤多药耐药活性，所述苯并吡喃-3-醇酯化衍生物可以用于制备治疗用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤和胰腺癌等的药物。
Antitumor multi drug resistance inhibitor, benzo -3- alcohol esterification derivative, preparation method and application thereof
The invention provides a benzopyran -3- alcohol ester derivatives and preparation method thereof, which consists of the following general formula I in formula I said: R is one or more hydrogen, hydroxy, alkoxy alkyl, amino, amide, alkyl or benzoyl fluoride of the benzoyl containing hydroxyl, alkoxy, amino alkyl, alkyl amide or fluorine substituted one or more medium, wherein the alkyl alkoxy, amino alkyl, alkyl amide as having 1-10 carbon atoms of straight chain or branched chain alkyl, wherein X is hydrogen or oxygen, in which Y is oxygen or nitrogen hydrogen. Benzopyran -3- alcohol ester derivatives of the present invention is low toxicity and good anti tumor multidrug resistance activity, the benzopyran -3- alcohol ester derivatives can be used for the preparation of drug therapy for the treatment of breast cancer, colon cancer, prostate cancer, leukemia, myeloma and pancreatic cancer.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种苯并吡喃-3-醇酯化衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤多药耐药抑制剂的应用。
技术介绍
化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，肿瘤细胞的多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败和肿瘤复发及转移的主要原因，使得化疗面临严重挑战。P-gp是ATP依赖性的广谱的抗肿瘤药物外排泵。P-gp 抑制剂大致已经开发了三代。第一代本身为P_gp底物，抑制药物摄取，但抑制P_gp外排药物能力差，毒副作用大，严重限制了其临床应用。代表药如维拉帕米，它是发现较早的多重耐药逆转剂。 第二代以 Valspodar (PSC-833) ,Biricodar (VX-710)和 Dofequidar fumarate (MS-209) 等为代表，抑制P-gp能力为第一代的3 100倍，毒副作用有所降低。但是，因同时竞争性抑制细胞色素P-450酶，改变化疗药物药代动力学特征，增加了毒性，因而限制化疗药物使用剂量。第三代抑制剂包括 Tariquidar (XR-9576)和 Ontogen (0NT-093，0C1442093)， 以及 Zosuquidar trihydrochloride (LY-335979), Laniquidar (R-101933), Elacridar (GF-120918)等，其典型特征是选择性抑制P-gp，且持续时间长，可以增敏多种化疗药物， 毒副作用小。XR-9576正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的开发前景。低毒的茶多酚及其活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯，表儿茶素没食子酸酯和儿茶素没食子酸酯能够与P-gp结合，能够逆转CHRC5和PS833等耐药肿瘤细胞对多柔米星和阿霉素等抗肿瘤药物的耐药，耐药倍数最高达到1.8倍。但是，儿茶素类化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定性等缺点，所以大大影响了其作为抗肿瘤多药耐药中的应用。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中儿茶素类化合物具有抗肿瘤多药耐药活性低，且化学和生物代谢不稳定性等缺点，提供了一种苯并吡喃-3-醇酯化衍生物及其制备方法，所述苯并吡喃-3-醇酯化衍生物与表没食子儿茶素没食子酸酯具有相同骨架结构，但苯并吡喃-3-醇酯化衍生物是低毒的且具有良好抗肿瘤多药耐药活性。本专利技术还提供一种具有通式I结构的苯并吡喃-3-醇酯化衍生物在抗肿瘤多药耐药中的用途。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用下述技术方案予以实现一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃-3-醇酯化衍生物，它由下述通式I表示权利要求通式I中R为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种， 所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烧氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，式中X为氢或氧，式中Y为氧或氮氢；1. 一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃-3-醇酯化衍生物，其特征在于它由下述通式 I表示2.根据权利要求1所述的一种苯并吡喃-3-醇酯化衍生物，其特征在于所述通式I化合物为5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇、5，7- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯、5，7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4-二氢-苯并吡喃-3-醇，3-甲氧基苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇，4-甲氧基苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇， 3，4- 二甲氧基苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3，4，5-三乙氧基苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3，4，5-三烯丙氧基苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基_2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3-氟苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，4-氟苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3- 二甲氨基-4-氟苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3-乙酰氨基_4_氟苯甲酸酯、5，7- 二甲氧基-2-(3, 4，5-三甲氧基)_3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇，3-(3, 4，5 -三甲氧基苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸酯、5，7-二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基)-3，4_ 二氢-苯并吡喃-3-醇，3-(3，4-二甲氧基苯甲酰胺基)-4-氟苯甲酸酯、5，7-二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，4-甲氧基肉桂酸酯、5，7- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇，3，4- 二甲氧基肉桂酸酯、5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇，3，4，5-三甲氧基肉桂酸酯或5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇， 3，4-二甲氧基苯乙酸酯。3.一种根据权利要求1或2所述的苯并吡喃-3-醇酯化衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在1-10摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或对N，N-二甲基氨基吡啶的存在下， 使5，7- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇与1_10摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酰氯、苯乙酰氯或肉桂酰氯在0°C -25°C下反应0. 5h-24h,制备所述的苯并吡喃_3_醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇。4.一种根据权利要求1或2所述的苯并吡喃-3-醇酯化衍生物的制备方法，其特征在于所述通式I化合物按下述方法制备以二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺为溶剂，在1-10 摩尔比的三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或对N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，1-10摩尔比对二甲基氨基吡啶(DMAP)U-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或N，N’ -羰基二咪唑(CDI)等催化剂催化下，使5，7- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃-3-醇与1-10摩尔比的含甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、 氟、乙酰氨基、二甲氨基或含甲氧基苯甲酰胺基的苯甲酸、苯乙酸或肉桂酸在0°C-25°C下反应0. 5h-24h,制备所述的苯并吡喃-3-醇酯化衍生物，所述使用试剂的摩尔比是相对于 5，7- 二甲氧基-2- (3，4，5-三甲氧基苯基)-3，4- 二氢-苯并吡喃_3_醇。5.权利要求1所述的苯并吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种抗肿瘤多药耐药抑制剂苯并吡喃－３－醇酯化衍生物，其特征在于它由下述通式Ｉ表示：通式Ｉ中Ｒ为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基，式中Ｘ为氢或氧，式中Ｙ为氧或氮氢；通式Ｉ中Ｑ为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或Ｑ由下述通式ＩＩ、ＩＩＩ或ＩＶ表示：通式ＩＩ、ＩＩＩ或ＩＶ中Ｒ１为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基，ｎ为１－５；或所述Ｒ１基团为含氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基和氟中的一种或多种取代基的吡啶、哌啶、哌嗪、三嗪、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、吡喃、呋喃、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并吡喃中的一种或多种；或所述Ｒ１基团由下述通式Ｖ或ＶＩ 表示：式中Ｒ２为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟或苯甲酰基中的一种或多种，所述苯甲酰基含有羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基或氟取代基中的一种或多种，其中烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基中烷基为具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基，ｍ为１－５。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：万升标，周铭祥，江涛，李学敏，黄麗琼，苑建，张晓瑜，孙东魁，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：95
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