苯炔制造技术

式（Ⅰ）的取代苯炔、含有它们的组合物及其制备方法和应用它们治疗组胺介导的疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及苯炔、其合成法及其应用，例如用于治疗由组胺受体介导的疾病和病症。
技术介绍
组胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]是一种递质。组胺通过多种不同的G蛋白偶联受体发挥生理作用。它在速发型超敏反应中起作用，并在抗原IgE抗体相互作用之后从肥大细胞中释放出来。所释放的组胺对血管系统和平滑肌系统的作用引起变态反应症状。这些作用发生在H1受体上(Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，并且被传统抗组胺药(例如苯海拉明)阻断。组胺也是一种重要的胃酸分泌调节剂，通过其作用于壁细胞而实现。组胺的这些作用通过H2受体介导(Black，J.W.等，Nature 1972，236385-390)，并且被H2受体拮抗剂(例如西咪替丁)阻断。第三个组胺受体—H3—最初被描述为中枢神经系统(CNS)中的一种突触前自身受体(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302832-837)，该自身受体控制组胺的合成和释放。最新数据表明，H3受体也在突触前作为5-羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物、或其药学上可接受的盐、酯或酰胺，＊＊＊（Ⅰ）其中ｎ为０－１的整数；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地选自Ｃ↓［１－３］烷基、烯丙基和Ｃ↓［３－８］环烷基，或者与连接它们的氮结合在一起形成一个非芳族４ －７元杂环基，所述杂环基任选包括至多两个额外的独立选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子；Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的一个为Ｇ，剩余两个中的一个为氢，而另一个选自氢、氟和氯；Ｇ为Ｌ↑［２］Ｑ；Ｌ↑［２］为亚甲基；Ｑ 为ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］，其中Ｒ↑［８］独立地选自氢、Ｃ↓［...

【技术特征摘要】
US 2001-12-10 60/339,5231.一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、酯或酰胺， 其中n为0-1的整数；R1和R2独立地选自C1-3烷基、烯丙基和C3-8环烷基，或者与连接它们的氮结合在一起形成一个非芳族4-7元杂环基，所述杂环基任选包括至多两个额外的独立选自O、S和N的杂原子；R3、R4和R5中的一个为G，剩余两个中的一个为氢，而另一个选自氢、氟和氯；G为L2Q；L2为亚甲基；Q为NR8R9，其中R8独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；且R9独立地选自C1-6烷基、C3-6烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；或Q为饱和的3-13元N-连接的杂环基，其中除所述N-连接氮之外，所述3-13元杂环基可任选含有1-3个额外的独立选自O、S和N的杂原子；其中式(I)的每个上述烷基、亚烷基、烯基、杂环基、环烷基、碳环基和芳基可各自独立任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代甲氧基、卤基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；并且其中Q的1-3个取代基可进一步独立地选自(除前面的段落之外)叔丁氧基羰基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、N(C1-6烷基)(5-9元杂环基)、NH(5-9元杂环基)、O(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚烷基、苯基、C1-2-羟基亚烷基、C2-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，并且其中Q的所述取代基可任选具有1-3个独立选自以下的取代基三氟甲基、卤基、硝基、氰基和羟基。2.一种权利要求1的化合物，其中NR1R2结合在一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯烷基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基。3.一种权利要求2的化合物，其中NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基。4.一种权利要求3的化合物，其中NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基。5.一种权利要求1的化合物，其中R4和R5之一为G。6.一种权利要求5的化合物，其中R4为G。7.一种权利要求5的化合物，其中R5为G。8.一种权利要求1的化合物，其中n为1。9.一种权利要求1的化合物，其中Q为饱和的N-连接的含氮杂环基。10.一种权利要求9的化合物，其中Q选自取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基。11.一种权利要求10的化合物，其中取代的Q选自N-(C1-6烷基)哌嗪基、N-苯基-哌嗪基、1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸基。12.一种权利要求9的化合物，其中Q为选自以下的单价胺基团氮丙啶、1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二烷、噻唑烷、1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮、哌啶-3-羧酸二乙酰胺、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶、4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪、2-哌嗪-1-基-嘧啶、哌啶-4-羧酸酰胺、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺、硫代吗啉基、烯丙基-环戊基-胺、[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-胺、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺、苯胺、吡啶-2-基胺。13.一种权利要求11的化合物，其中Q选自N-吗啉基和N-哌啶基，所述N-吗啉基和N-哌啶基任选被1-3个选自以下的取代基取代羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、5-9元杂环基、N(C1-6烷基)(5-9元杂环基)、NH(5-9元杂环基)、(5-9元杂环基)C1-3亚烷基、C1-2-羟基亚烷基、O(5-9元杂环基)、C1-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中每个上述杂环基、苯基和烷基可任选被1-3个独立选自以下的取代基取代卤基、硝基、氰基和C1-3烷基。14.一种权利要求11的化合物，其中Q被一个选自以下的含C1-6杂环基取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基。15.一种权利要求14的化合物，其中Q为取代或未取代的N-吗啉基。16.一种权利要求1的化合物，其中R8为氢。17.一种权利要求16的化合物，其中R9选自苯基或5-9元芳族杂环基，其中所述苯基或芳族杂环基任选被1-3个选自卤基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代。18.一种权利要求17的化合物，其中R9选自取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基。19.一种权利要求18的化合物，其中R9为取代或未取代的苯基。20.一种权利要求18的化合物，其中R9为取代或未取代的吡啶基。21.一种权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或酰胺，其中n为1；R1和R2独立地选自C2烷基，或者与连接它们的氮结合在一起形成一个非芳族5-6元杂环基，任选包括一个额外的独立选自O、S和N的杂原子；R3、R4和R5中的一个为G，而剩余两个为H；G为L2Q；L2为亚甲基；Q为NR8R9，其中R8独立地选自氢、C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚烷基；且R9独立地选自C1-2烷基、C3烯基、6-9元碳环基、3-12元杂环基、苯基、(5-9元杂环基)C2亚烷基和(苯基)C2亚烷基；或Q为饱和的3-13元N-连接的杂环基，其中除所述N-连接氮之外，所述3-13元杂环基可任选含有1-3个额外的选自O、S和N的杂原子；其中每个上述烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、杂环基和碳环基可各自独立任选地被1-3个选自以下的取代基取代甲氧基、卤基、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；并且其中Q的取代基可进一步选自叔丁氧基羰基、甲酰胺基、5-9元杂环基、NH(6元杂环基)、O(6元杂环基)、苯基、C2-羟基亚烷基、羟基、苄基，并且其中Q的每个上述杂环基、苯基和烷基取代基可任选被三氟甲基取代。22.一种权利要求1的化合物，其中(a)NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基，和(b)Q选自取代或未取代的哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基和吗啉基。23.一种权利要求1的化合物，其中(a)NR1R2结合在一起形成哌啶基或吡咯烷基、(b)n为1，和(c)Q选自吗啉基和哌啶基。24.一种权利要求23的化合物，其中Q为吗啉基或取代吗啉基。25.一种权利要求1的化合物，其中其中NR1R2结合在一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基，n为1，且其中Q为NR8R9，R8为H，且R9选自苯基或芳族5-9元杂环基，其中所述苯基或杂环基任选被1-3个选自卤基、硝基、氰基和C1-3烷基的取代基取代。26.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自1-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉二盐酸盐；1-[4-(4-吡咯烷-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-胺；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-硫代吗啉；4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-吗啉；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌嗪；1-[4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-吗啉；二乙基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；1-{4-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌啶；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-醇；2-{1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-2-基}-乙醇；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-十氢-喹啉；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-羧酸酰胺；8-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷；1-甲基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；环己基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；茚满-1-基-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；1-苯基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；1-苄基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；1-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；1-异丙基-4-[4-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪；1-苯基-8-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-3-羧酸二乙酰胺；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪；2-{4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌嗪-1-基}-嘧啶；1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-羧酸酰胺；甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺；[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；4-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-硫代吗啉；烯丙基-环戊基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；10-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-1，4，7-三氧杂-10-氮杂-环十二烷；1-[4-(3-噻唑烷-3-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；1-{1-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；苯基-[3-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-苄基]-胺；1-[4-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-丁-3-炔基]-哌啶；1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R阿波达卡，肖薇，JA亚布罗诺斯基，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]