用于治疗肥胖症的作为MCH拮抗剂的N-芳基-N′-芳基环烷基脲衍生物制造技术

本发明专利技术公开作为黑素浓集激素（ＭＣＨ）新的拮抗剂的式Ⅰ的化合物以及制备这类化合物的方法。在另一实施方案中，本发明专利技术公开含有这类ＭＣＨ拮抗剂的药用组合物以及采用它们治疗肥胖症、代谢性疾病、饮食紊乱如多食症和糖尿病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及黑素-浓缩激素(MCH)的拮抗剂以及它们在治疗代谢性疾病和饮食紊乱中的用途、具有MCH受体调节活性的新化合物、含有一或多种此类调节剂的药用组合物、制备这类调节剂的方法以及采用这类调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
技术介绍
十年前在硬骨鱼中第一次鉴定出能调节色素变化的一种环肽MCH。最近，MCH研究的主题是其作为哺乳动物饮食行为的调节剂的可能用途。Shimada等在Nature第396卷(17 Dec.1998)第670-673页报道，MCH缺乏的小鼠由于厌食(食量降低)而引起体重降低和瘦弱。鉴于他们的发现，可认为MCH拮抗剂可有效治疗肥胖症。美国专利5,908,830公开一种治疗糖尿病或肥胖症的联合疗法，它包括给于代谢速率加快剂和饮食行为调节剂，后者的实例为MCH拮抗剂。另外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑症。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。专利技术概述在一实施方案中，本专利技术提供具有MCH拮抗剂活性的新化合物。这些化合物由结构式I或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物、异构体或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由以下结构式代表的化合物＊＊＊式Ⅰ或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物、异构体或外消旋体混合物，其中：Ａｒ↑［１］为芳基、杂芳基、（Ｒ↑［７］）↓［ｐ］－取代的芳基或（Ｒ↑［７］）↓［ｐ］－取代的杂芳基， 其中ｐ是１－３的数字，并且当ｐ大于１时，Ｒ↑［７］各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、－ＣＮ、烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］－Ｓ－烷基、－Ｓ（Ｏ）－烷基、－Ｓ（Ｏ↓［２］）－烷基、－Ｓ...

【技术特征摘要】
US 2001-12-4 60/337,262;US 2002-7-31 60/399,8531.一种由以下结构式代表的化合物 式I或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物、异构体或外消旋体混合物，其中Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分 和 其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、-C(O2)R8、-C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分 和 其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；X是O、S或N-(CN)；Y是单键或亚烷基；Z是C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中所述C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、-N(R9)2、-NR9CO烷基、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是当R6是-OH或-N(R9)2时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与所述两个R6一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；R1是 芳基、杂芳基、 其中s和q独立为0-6的数字，s和q之和为2-6，r为0-3的数字； 或者R1是-N(R3)2、-N(H)C(O)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(H)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(烷基)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)亚烷基N(R3)2、-N(烷基)亚烷基N(R3)2、-N(H)亚烷基C(O)R5、-N(烷基)亚烷基N(烷基)S(O2)R5或-N(烷基)亚烷基C(O)N(R3)2；R2是氢或烷基；R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；R4是R3、烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；R5是氢、-N(R3)2、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基或烷氧基亚烷基-，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；R8是氢、烷基或环烷基；R9是氢、-C(O)烷基或-S(O2)烷基；R10是R5或卤素；并带有以下前提-N(R3)2的R3各自可以相同或不同，并可独立选择；-C(O)N(R8)2、-N(R9)2和-S(O2)N(R8)2的R8和R9各自可以相同或不同，并可独立选择；以及在以上化学式中，R3和R4各自可以相同或不同，并可独立选择。2.权利要求1的化合物，其中Ar1为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分 和 其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；Ar2为芳基、杂芳基、(R7)p-取代的芳基或(R7)p-取代的杂芳基，其中p是1-3的数字，并且当p大于1时，R7各自可以相同或不同，并独立选自烷基、环烷基、卤代、-CN、烷氧基、-CF3、-OCF3、-C(O)N(R8)2、-N(R9)2、(C1-C6)亚烷基-N(R9)2-S-烷基、-S(O)-烷基、-S(O2)-烷基、-S(O2)N(R8)2、-N(R8)C(O)R5、(C1-C6)N(R8)C(O)R5、NO2、-C(O)烷基、C(O2)R8、C(R8)2OR8、C＝NOR8和选自以下的环部分 和 其中所述环部分与Ar1一起可任选形成稠合的芳族部分，如吲哚、吲哚酮、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑或苯并三唑；另外，其中如果两个R7基团相邻，所述相邻的R7部分可任选结合在一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基部分；X是O；Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；Z是 或C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基，其中所述C4-C8环亚烷基或C4-C8杂环亚烷基各自任选在环内含有一或两个双键，并任选被1-4个R6基团在环上取代，其中R6各自独立选自烷基、环烷基、-OH、烷氧基和-OC(O)-烷基，前提是当R6是-OH时，R6不与氮相邻的碳原子相连，并且当两个R6基团都是-OH时，R6都不在Z的相同碳原子上，另外两个R6基团可任选连接在一起而使得Z与所述两个R6基团一起形成含有5-12个原子的二环亚烷基或二环杂亚烷基；R1是-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-C(O)N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-亚烷基C(H)(OH)(C1-C2)亚烷基N(R3)2、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(R3)2、-N(H)(C2-C3)亚烷基C(O)R5、-N(CH3)(C2-C3)亚烷基N(CH3)S(O2)R5或-N(CH3)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R3)2，其中R3各自可以相同或不同，并可独立选择；R2是氢或-(C1-C6)烷基；R3各自独立为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基亚烷基-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、杂芳烷基、-S(O2)烷基、-S(O2)芳基、-S(O2)N(H)烷基、-S(O2)N(烷基)2、-S(O2)烷基、-S(O2)杂环烷基、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环烷基、-C(O)N(H)烷基、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(H)芳基、-C(O)O烷基、-C(O)O芳基或亚烷基-C(O)O烷基，其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基各自可独立为未取代、卤代取代或羟基取代；R4是R3、(C1-C6)烷氧基或-N(R3)2，前提是当R4与硫原子连接时，R4不是氢；R5是氢、-N(R3)2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-，其中所述烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW克拉德，A帕拉尼，R徐，MD麦克布里亚，J苏，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]