加替沙星静脉输注制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了加替沙星静脉输注制剂的制备方法，所述制剂为加替沙星冻干制剂或葡萄糖注射液，所述方法包括以下步骤：ａ．称取处方量的加替沙星，可选择的，以及辅料，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；ｂ．用药学上可接受的碱调ｐＨ３．５～６．０；ｃ．加入处方量的辅料，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭０．０５％～０．５％，搅拌２０分钟，５μｍ钛棒脱炭，再经筒式滤器０．４５μｍ和０．２２ｕｍ的微孔滤膜精滤，灌装；ｄ．冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。本发明专利技术还特别涉及按照本发明专利技术的方法制备的加替沙星冻干制剂和葡萄糖注射液制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及加替沙星静脉输注制剂及其制备方法。
技术介绍
加替沙星(C19H22FN3O4)为新一代氟喹诺酮类抗菌药，主要通过抑制DNA旋转酶及IV型拓扑异构酶，从而阻碍细菌DNA复制、转录、修复以及细胞分裂和染色体分配。体外实验证明加替沙星对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，如对厌氧菌、肺炎支原体及衣原体等有较好的抗菌活性。国外报导加替沙星为固体制剂(见HK1033281)，但固体制剂起效慢，对于一些特殊患者使用不便，因此将其制成静脉输注制剂能快速提高血药浓度，为便于临床使用，优选将其制为静脉输注制剂。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人实验发现加替沙星在水中极微溶，溶液的pH值对产品的稳定性有很大影响，在酸性或碱性溶液中均能溶解，但加替沙星在碱性溶液中不稳定。专利技术人发现选择用药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸)将其制成加替沙星盐可以增加溶解性，更适合于生产。最优选将其制成加替沙星盐酸盐。另外，专利技术人发现，在制备过程中活性炭在吸附杂质与热原的同时对主药也有吸附，因此需要对活性炭浓度进行筛选。优选活性炭浓度为0.05％～0.5％，更优选0.2％。专利技术人还发现，在冻干制剂制备过程中山梨醇的浓度对加替沙星冻干制剂的外观也有一定的影响，山梨醇的浓度过低会出现萎缩成团现象，山梨醇的浓度过高则造成原料浪费，优选山梨醇的量为加替沙星的0.4～0.6重量份。本专利技术的一个目的是提供起效快、质量好、稳定性高的加替沙星静脉输注制剂(包括冻干制剂和葡萄糖注射液制剂)；本专利技术的另一个目的是提供加替沙星静脉输注制剂的制备方法。本专利技术提供了加替沙星静脉输注制剂的制备方法，其包括以下步骤a.称取处方量的加替沙星(和辅料，在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖)，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸)，搅拌，溶解；b.用药学上可接受的碱(包括无机碱和有机碱，优选氢氧化钠)调pH3.5～6.0(优选pH4.0)；c.加入处方量的辅料(在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖)，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装；d.冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。更具体地说，本专利技术的加替沙星冻干制剂(注射用加替沙星制剂)的制备方法如下a.称取处方量的加替沙星，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0(优选pH4.0)；c.加入处方量的山梨醇，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中；d.冷冻干燥；e.塞胶塞，轧盖。本专利技术的加替沙星葡萄糖注射液的制备方法如下 a.称取处方量的葡萄糖溶于部分注射用水中，搅拌使溶解；b.称取处方量的加替沙星加入上述溶液中，加入药学上可接受的酸使药物溶解；c.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0(优选pH4.0)，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％(优选0.2％)，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤；d.灌封，灭菌。本专利技术中所述的山梨醇、葡萄糖均为辅料，其中山梨醇用为赋形剂，葡萄糖为等渗调节剂。本专利技术静脉输注制剂的制备工艺可行，产品质量可靠、稳定性良好。本专利技术的加替沙星静脉输注制剂可以是冻干制剂或者是葡萄糖注射液制剂，其中加替沙星冻干制剂的配方包括如下成分加替沙星 1重量份山梨醇 0.4～0.6重量份优选加替沙星冻干制剂具有下列配方加替沙星 1重量份山梨醇 0.5重量份本专利技术的加替沙星葡萄糖注射液制剂的配方包括如下成分加替沙星 1重量份葡萄糖 22.5～27.5重量份注射用水 450～550重量份优选加替沙星葡萄糖注射液制剂具有下列配方加替沙星 1重量份葡萄糖 25重量份注射用水 500重量份 具体实施例方式。实施例1加替沙星冻干制剂，处方为(a)加替沙星 40mg/ml(b)山梨醇20mg/ml(c)注射用水加至 5ml以制成100瓶注射用加替沙星制剂为例，具体制备方法如下先称取处方量的加替沙星加入至部分注射用水中，加1mol/L的盐酸溶液搅拌，溶解；用1mol/L的NaOH溶液调节pH至4.0，加入处方量的山梨醇，搅拌，溶解，加注射用水至全量；加入0.2％注射制剂用活性炭搅匀，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于西林瓶中；冷冻干燥；塞胶塞，轧盖。实施例2不同pH值对加替沙星水溶液稳定性的影响。按实施例1的方法制成pH值不同的加替沙星水溶液。结果见表1。表1.不同pH值对溶液稳定性的影响pH值 A450nm A430nm 4℃放置48小时3.0 0.014 0.062无析出3.5 0.013 0.061无析出4.0 0.012 0.059无析出4.5 0.013 0.058无析出5.0 0.014 0.052无析出5.5 0.015 0.048无析出6.0 0.014 0.044有析出实施例3不同活性炭浓度对加替沙星冻干制剂主药含量的影响。按实施例1的方法，用不同浓度活性炭脱炭制得注射用加替沙星制剂。结果见表2。表2.活性炭浓度对加替沙星冻干制剂主药含量的影响活性炭浓度 吸附前含量(％) 吸附后含量(％)0.05％ 100.899.70.2％100.898.80.3％100.895.30.5％100.888.7实施例4加替沙星葡萄糖注射液制剂处方为(a)加替沙星 2mg/ml(b)葡萄糖50mg/ml(c)注射用水加至 100ml以制成100瓶加替沙星葡萄糖注射液制剂为例，具体制备方法如下先称取处方量的葡萄糖加入至部分注射用水中，搅拌，溶解；加入处方量的加替沙星，加入0.1mol/L的盐酸溶液，搅拌，溶解；用0.1mol/L的NaOH溶液调节pH至4.0；加注射用水至全量；加入0.2％针用活性炭搅匀，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装于输液瓶中；灭菌。实施例5山梨醇含量对于注射用加替沙星制剂外观的影响。按实施例1的方法，用含山梨醇20mg/ml×(1±30％)mg/ml范围中五种不同浓度的溶液制备注射用加替沙星制剂。结果见表3。表3.山梨醇含量对于注射用加替沙星制剂外观的影响山梨醇含量(mg/ml) 制剂外观14萎缩成团16略微萎缩成团18疏松块状20疏松块状22疏松块状26疏松块状本文档来自技高网...

【技术保护点】
加替沙星静脉输注制剂的制备方法，其包括以下步骤：ａ．称取处方量的加替沙星，可选择的，以及辅料，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；ｂ．用药学上可接受的碱调ｐＨ３．５～６．０，优选调ｐＨ为４．０；ｃ．加 入处方量的辅料，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭０．０５％～０．５％，优选０．２％，搅拌２０分钟，５μｍ钛棒脱炭，再经筒式滤器０．４５μｍ和０．２２ｕｍ的微孔滤膜精滤，灌装；ｄ．冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄 糖注射液。

【技术特征摘要】
1.加替沙星静脉输注制剂的制备方法，其包括以下步骤a.称取处方量的加替沙星，可选择的，以及辅料，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0，优选调pH为4.0；c.加入处方量的辅料，搅拌，溶解，加注射用水至全量，加入活性炭0.05％～0.5％，优选0.2％，搅拌20分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22um的微孔滤膜精滤，灌装；d.冷冻干燥制成冻干制剂；或直接灌封，灭菌制成葡萄糖注射液。2.根据权利要求1的方法，其中所述制剂为加替沙星冻干制剂或葡萄糖注射液。3.根据权利要求2的方法，其中所述辅料在冻干制剂的情况下为山梨醇，在葡萄糖注射液的情况下为葡萄糖。4.根据权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的酸选自无机酸和有机酸，优选盐酸、甲磺酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸，更优选盐酸。5.根据权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的选自无机碱和有机碱，优选氢氧化钠。6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述加替沙星冻干制剂的制备方法如下a.称取处方量的加替沙星，加入部分注射用水，加入药学上可接受的酸，搅拌，溶解；b.用药学上可接受的碱调pH3.5～6.0，优选pH4.0；c.加入处方...

【专利技术属性】
技术研发人员：张仓，滕再进，
申请(专利权)人：南京圣和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]