胃肠疾病的治疗方法和用于其中的聚合物组合物技术

本发明专利技术公开了通过给予聚合物抗微生物药治疗胃肠疾病的方法，所述的聚合物抗微生物药包括通过聚（２－丙烯醛，２－丙烯酸）与醇或酚之间反应生成被护羰基而形成的聚（２－丙烯醛，２－丙烯酸）的衍生物。本发明专利技术还涉及用于治疗胃肠疾病的组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗或预防胃肠疾病并促进动物生长的方法且涉及用于这类治疗的抗微生物组合物。
技术介绍
抗微生物药是杀伤微生物、诸如细菌的化合物。抗生素是(通常)来源于其它微生物并通过干扰靶微生物中的特定机制起作用的亚类抗微生物药。抗生素首次应用于二十世纪四十年代和五十年代且从那时起至今其应用逐步增加。抗生素耐受性的发生已经在全世界成为严重而潜在的威胁生命的问题。葡萄球菌属的某些菌株已经表现出耐几乎所有的抗生素且已经在医院中出现致命性感染。其它药物抗性生物体包括导致肺炎的肺炎球菌和导致腹泻的隐孢子虫属和大肠杆菌。抗生素在动物饲料中的应用被广泛看作是加速耐受性发生的原因且结果是许多国家控制了其应用。这已经在动物饲养方面产生了问题，导致难以控制疾病和获得最佳生长率。这一问题特别是饲养猪和家禽中的难题。例如，胃肠疾病、诸如猪的大肠杆菌病和家禽的球虫病可能具有毁灭性的作用。Melrose等(国际专利公开号96/38186)首次描述了丙烯醛聚合物制剂在治疗胃肠疾病中的应用。这些聚合物具有通式I的重复单元 或由下列通式代表的其水合形式、半缩醛或缩醛形式的这种单元 其中R是氢且n是已经描述的1或1以上的整数。此前，Melrose等在国际申请WO88/04671中描述了丙烯醛聚合物在抗菌应用中的杀生物特性。德国专利申请P4404404及同族专利、诸如EP667358和AU 11686/95(目前以过期)中公开了在氢氧化钠水溶液介质中聚合丙烯醛的方法。该公开文献记载所得的聚丙烯醛在40-50℃下溶于多元醇而形成聚丙烯醛的多元醇溶液。正如下文所解释的，该德国申请的受让人随后发现这类聚合物存在问题且在水介质中具有低溶解性。Werle等的欧洲公开号EP 792895(相当于US 6060571)涉及通过对丙烯醛单体与多元醇进行共聚合而制备的释放丙烯醛的聚合物。Werle等观察到德国申请号P4404404中所述的聚丙烯醛类存在问题，即产率低于理想产率且这些聚合物实际上不溶于水。欧洲申请EP792895中教导了通过经对丙烯醛单体与多元醇单体进行共聚合而形成释放丙烯醛的聚合物来克服这些难题。提出的共聚物的结构如下 尽管游离丙烯醛可作为抗微生物药起作用，但是它刺激眼、肺、组织和皮肤。存在对一定范围内应用、特别是对稳定、高水溶性和使用安全的胃肠抗微生物药疗法的应用存在需求。还存在对治疗或预防胃肠疾病的有效抗微生物药存在需求，它们可以降低发生抗生素耐受性的压力。本文包括本专利技术
技术介绍
的讨论是为了解释本专利技术的上下文。并不将其看作是任何所涉及材料在本专利申请的优先权日时公开、公知或作为一般常用知识的组成部分。
技术实现思路
我们目前已经发现了如果聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)聚合物与醇或多元醇反应而生成被护羰基、诸如缩醛和/或半缩醛衍生物，那么它们在治疗或预防胃肠疾病中的活性和稳定性得到实质性提高。我们令人意外地发现尽管在所述聚合物中游离丙烯醛的含量可能极低或可以忽略不计，但是其衍生物在治疗或预防胃肠疾病中的活性得到实质性提高。该聚合物在水中的溶解性也极高。本专利技术提供了治疗或预防动物(包括人)的胃肠疾病的方法，该方法包括对所述动物给予有效量的聚(2-丙烯醛、2-丙酸)衍生物的步骤，它是通过聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)与诸如醇这样含有一个或多个羟基的有机化合物之间反应生成被护羰基而形成的，其中所述的含有一个或多个羟基的有机化合物优选自链烷醇类、酚类、多元醇类及其混合物。本专利技术在另一个方面中提供了用于治疗胃肠疾病的抗微生物药，它包括通过聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)与诸如醇这样含有一个或多个羟基的有机化合物之间反应生成被护羰基而形成的聚(2-丙烯醛、2-丙酸)衍生物，其中所述的含有一个或多个羟基的有机化合物优选自链烷醇类、酚类、多元醇类及其混合物。本文所用的术语多元醇指的是含有至少两个羟基的分子。形成的衍生物一般选自半缩醛和缩醛衍生物。不希望受到理论约束，我们认为聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)与醇的反应由至少一定比例的醛基侧链形成半缩醛和/或缩醛，由此使聚合物的羰基对由坎尼扎罗反应的碱降解保持稳定。已经发现缩醛基的形成显著减少或消除了游离丙烯醛的释放，同时令人意外地提高了所得衍生物的活性。本专利技术的另一个实施方案提供了上述抗微生物药在制备用于治疗或预防胃肠疾病的药物中的应用。在本说明书的描述和权利要求中，措词″包括″及该措词的变化形式、诸如″含有″和″包含″并不排除其它添加剂或成分或整体。专利技术详述可以通过在有醇、优选多元醇、诸如聚乙二醇存在的情况下加热聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)来制备本专利技术的抗微生物药。醇类中总是存在水份，且应理解存在至少一定量的水有助于亲核反应，从而使半缩醛或缩醛形成。一般在40℃-150℃、更优选40-115℃且最优选在70-115℃范围的温度下加热该溶液。由聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)聚合物制备本专利技术的抗微生物药。这类聚合物及其制备方法描述在国际专利公开号WO 96/38186(PCT/AU96/00328)中，将该文献的内容引入本文作为参考。优选通过优选在水溶液中经阴离子聚合来聚合丙烯醛、随后自氧化来制备聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)聚合物。这些聚合物含有通式I和水合、半缩醛和缩醛形式中的至少一种(且一般是混合物)的重复单元。已知通过聚合丙烯醛形成的水合、半缩醛和缩醛形式由丙烯醛的不同碳-碳和碳-氧聚合机制产生。例如，水合形式一般为水合二醇形式，半缩醛或缩醛形式可以由所述的二醇形式与醛或二醇形式缩合而形成，四氢吡喃或稠合四氢吡喃形式可以由所述二醇形式与羟醛-Michael自缩合形式缩合形成。这些形式的典型实例如下面的通式(a)-(f)所示 其中R是氢而n是1或1以上的整数。通式I重复单元的比例一般低于20％且通常为5-15％。尽管这些单元的比例相对较低，但是我们已经发现它们对所述聚合物的稳定性具有显著作用。聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)一般含有按摩尔计不超过10％的来自非丙烯醛单体的单体单元且最优选丙烯醛均聚物(自氧化前)。如果使用其它单体，那么它们可以选自丙烯酸和乙烯基吡咯烷酮组成的组。2-丙烯酸部分的含量一般为0.1-5摩尔羧基/千克。聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)聚合物一般具有超过1000且最优选超过2000的数均分子量。该分子量一般小于10,000。本专利技术的抗微生物药是通过与醇或酚反应生成被护羰基制备的聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)的衍生物。由与醇反应形成半缩醛和缩醛基的2-丙烯醛基团形成被护羰基。所述的醇优选为多元醇，所谓多元醇指的是它优选含有至少两个羟基。可以使用诸如C1-C10这样的链烷醇类。如果所述醇为多元醇，那么该反应可以产生通过一个或一个以上醇基的反应形成缩醛类或半缩醛类。此外，当两个醇基参与反应时，能够使它们在聚合物中的同一羰基或不同羰基上反应。本专利技术生产了涉及上述通式I以及半缩醛和缩醛形式的衍生物，其中存在较少通式I的单元且形成一种基团，其中一个或多个基团R来源于醇，或当该醇为多元醇时，两个以上基团R可以一起形成桥连基，诸如环状缩醛基。多元醇类产生内部环状基团的倾向取决于该多元醇的间距和构型。优选醇类为聚(亚烷基)二醇类且更优选的醇类为聚乙二醇类。聚(亚烷基)二醇类的分子量优选为2本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防动物（包括人）胃肠疾病的方法，该方法包括对所述动物经胃肠给予有效量的聚合物的步骤，所述的聚合物包括通过聚（２－丙烯醛，２－丙烯酸）与含有一个或多个羟基的有机化合物反应生成被护羰基而形成的聚（２－丙烯醛，２－丙烯酸）的衍生物。

【技术特征摘要】
AU 2002-6-28 PS3271;US 2002-1-18 10/053,0881.治疗或预防动物(包括人)胃肠痰病的方法，该方法包括对所述动物经胃肠给予有效量的聚合物的步骤，所述的聚合物包括通过聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)与含有一个或多个羟基的有机化合物反应生成被护羰基而形成的聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)的衍生物。2.权利要求1的方法，其中经口服给予所述的聚合物。3.权利要求1的方法，其中所述的动物患有至少一种选自胃肠炎、溃疡、腹泻和胃肠癌以及痢疾加剧的体重增加不足组成的组的胃肠疾病。4.权利要求1的方法，其中所述的动物患有腹泻、胃肠炎和痢疾中的至少一种疾病。5.权利要求1的方法，其中所述的动物选自狗、猪、绵羊、马、牛、猫、家禽、鸭子、火鸡和鹌鹑组成的组。6.权利要求1的方法，其中所述的动物选自反刍动物且经直肠给予所述的聚合物。7.权利要求1的方法，其中所述的动物选自家禽和猪。8.权利要求1的方法，其中所述的动物为部分生长的猪。9.治疗或预防断奶后猪的大肠杆菌病的方法，该方法包括对断奶后的幼小猪口服给予抗微生物有效量的权利要求1所述的聚合物的步骤。10.权利要求1的方法，其中给予0.05-5000mg/kg/天剂量的权利要求1的抗微生物药。11.权利要求1的方法，其中给予0.5-500mg/kg/天剂量的权利要求1的抗微生物药。12.权利要求1的方法，其中对幼小的猪给予0.05-50mg/kg/天范围剂量的抗微生物药。13.权利要求1的方法，其中所述的胃肠疾病是因一种或多种微生物导致的，这些微生物选自大肠菌类、沙门氏菌属、铜绿假单胞菌、螺杆菌属、变形菌属、肠杆菌类、酵母、原生动物、梭状芽孢杆菌属、志贺氏菌属和球虫属组成的组。14.治疗或预防因螺杆菌属感染导致的胃肠道疾病的方法，该方法包括经胃肠给予治疗量的聚合物的步骤，所述的聚合物包括通过聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)与含有羟基的有机化合物之间的反应生成被护羰基而形成的聚(2-丙烯醛，2-丙烯酸)的衍生物，所述的含有羟基的有机化合物选自链烷醇类、酚类、多元醇类及其混合物。15.权利要求1的方法，其中所述的胃肠疾病是因肠毒性大肠杆菌和β-溶血大肠杆菌中的至少一种导致的。16.治疗或预防家禽坏死性肠炎的方法，该方...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJH梅尔罗斯，AJ胡克斯哈姆，DMG缇尔布鲁克，VL维柯克，
申请(专利权)人：凯米克有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[]