包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂的抗肿瘤联合疗制造技术

本发明专利技术提供了丙烯酰偏端霉素衍生物，尤其是式（Ⅰ）的α－溴和α－氯丙烯酰偏端霉素衍生物（如说明书中所描述）和蛋白激酶（丝氨酸／苏氨酸及酪氨酸激酶）抑制剂在肿瘤治疗中的联合应用。也提供了所述联合通过抑制血管生成来治疗或预防转移或治疗肿瘤的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及癌症治疗领域，并提供包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物、更确切地α-溴或α-氯丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶)抑制剂在内的具有协同抗肿瘤效果的抗肿瘤组合物。偏端霉素A及其类似物(以下被称为偏端霉素及偏端霉素样衍生物)是本领域已知的用于抗肿瘤治疗的细胞毒药物。偏端霉素A是具有抗病毒和抗原虫活性的抗生物物质，它具有多吡咯结构(Nature 2031064(1964)；J.Med.Chem.32774-778(1989))。国际专利申请WO 90/11277、WO 98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265、WO 99/50266和WO 01/40181(都是以申请人自己的名义申请的，在此引入作为参考)公开了丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，偏端霉素的脒基部分任选被含氮末端的基团例如氰基脒基、N-甲基脒基、胍基、氨甲酰基、氨肟、氰基等取代，和/或其中，偏端霉素的多吡咯结构(或多吡咯结构的一部分)被各种碳环部分或杂环部分取代。本专利技术的第一个方面提供了一种用于哺乳动物包括人类的抗肿瘤治疗的药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂；-式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂以及作为活性成分的－式（Ⅰ）丙烯酰偏端霉素衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是溴原子或氯原子，Ｒ↓［２］是偏端霉素或偏端霉素样结构，或其药物可接受的盐；以及－蛋白激酶抑制剂。

【技术特征摘要】
EP 2002-1-2 02075052.71.一种药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂以及作为活性成分的-式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是偏端霉素或偏端霉素样结构，或其药物可接受的盐；以及-蛋白激酶抑制剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI166、EKB-569、GW572016、CBP2563、UCN-01、GCP 41251(STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol和CI-202。3.根据权利要求2的药物组合物，其中，蛋白激酶抑制剂选自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。4.根据权利要求1的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是式(II)的基团 其中，m是0到2的整数；n是2到5的整数；r是0或1；X和Y相同或不同，彼此独立地是杂环、氮原子或CH基团；G是亚苯基，5元或6元饱和或不饱和的具有1到3个选自N、O或S的杂原子的杂环，或是下列式(III)的基团 其中Q是氮原子或CH基团，W是氧或硫原子或是NR3基团，其中R3是氢或C1-C4烷基；B选自下列基团 -CN； -NR5R6；-CONR5R6； -NHCONR5R6其中，R4是氰基、氨基、羟基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。5.根据权利要求4的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1和R2如权利要求4中所定义，r是0，m是0或1，n是4，X和Y都是CH基团，B选自 -CN； -CONR5R6；-NHCONR5R6其中，R4是氰基或羟基，R5、R6和R7相同或不同，是氢或C1-C4烷基。6.根据权利要求5的药物组合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1是溴，R2是式(II)的基团，其中，r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基团 其中，R5、R6和R7是氢原子，任选是药物可接受的盐的形式。7.根据权利要求1的药物组合物，其包含丙烯酰偏端霉素衍生物，任选以药物可接受的盐的形式，选自1)N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐(Brostallicin)；2)N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；3)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；4)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐；5)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐；6)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7)N-(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；8)N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；9)N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亚氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺盐酸盐；以及10)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。8.一种药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂以及作为活性成分的-N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：MC吉罗尼，C福斯特，P科兹，
申请(专利权)人：法玛西雅意大利公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]