法尼基蛋白转移酶抑制剂和其它抗肿瘤剂联合使用在制备抗癌症的药物中的应用制造技术

公开了ＦＰＴ抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。此治疗包括给予治疗有效量的药物和治疗有效量的一种或多种抗肿瘤剂。被治疗的癌症包括非小细胞肺癌、ＣＭＬ、ＡＭＬ、非何杰金（氏）淋巴瘤和多发性骨髓瘤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
法尼基蛋白转移酶抑制剂和其它抗肿瘤剂联合使用在制备抗癌症的药物中的应用的制作方法背景公开于1998年12月10日的WO98/54966公开了通过给予至少两种治疗剂来治疗癌症的方法，其中治疗剂选自抗肿瘤剂化合物和异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂化合物(例如法尼基蛋白质转移酶抑制剂)。法尼基蛋白质转移酶(FPT)抑制剂在本领域是已知的，例如见出版于1999年2月23日的U.S.5,874,442。通过联合给予FPT抑制剂和抗肿瘤剂和/或放射疗法来治疗增殖性疾病(例如癌症)的方法也是已知的，例如见出版于2000年8月1日的U.S.6,096,757。Shih等，“The farnesyl protein transferase inhibitorSCH66336 synergizes with taxanes in vitro and enhances theirantitumor activity in vivo”，Cancer Chemother.Pha rmacol.(2000)46387-393公开了在某些癌细胞系上SCH 66336与紫杉醇(paclitaxel)的结合以及SCH 66336与多西紫杉醇(docetaxel)的结合的研究。公开于2001年6月28日的WO01/45740公开了治疗癌症(乳腺癌)的方法，包括给予选择性雌激素受体调节剂(SERM)和至少一种法尼基转移酶抑制剂(FTI)。FTI-277是FTI的例子。网址http://www.osip.com/press/pr/07-25-01公开了OSI药品的声明文。声明文宣布了评价表皮生长因子抑制剂Tarceva(TM)(OSI-774)与卡铂(Paraplatin)和紫杉醇(Taxol)联合应用来治疗非小细胞肺癌的III期临床试验的开始。网址http://cancertrials.nci.nih.gov/tvpes/lung/iressa12100.html在00年12月14日粘帖的公开文中公开了晚期(IIIB和IV期)非小细胞肺癌的公开临床试验的下列名单，来自NCI′s临床试验数据库(1)与吉西他滨和顺铂联用的ZD 1839(IRESSA，表皮生长因子抑制剂)对于患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的首次化学治疗的患者的第III阶段随机研究；和(2)与紫杉醇和卡铂联用的ZD 1839(IRESSA，抑制剂表皮生长因子)对于患有IIIB或IV期非小细胞肺癌的首次化学治疗的患者的第III阶段随机研究。公开于2001年8月9日的WO01/56552公开了FPT抑制剂在制备治疗晚期乳腺癌的药物组合物中的应用。FPT抑制剂可以与一种或多种治疗晚期乳腺癌的其它疗法联合使用，特别是内分泌疗法，例如抗雌激素剂，例如雌激素受体拮抗剂(e.g.他莫昔芬)或选择性的雌激素受体调节剂或芳香酶抑制剂。其它可以使用的抗癌剂包括铂配合物化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷类(例如紫杉醇或多西紫杉醇)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)和HER2抗体(例如trastzumab)。公开于2001年8月30日的WO01/62234公开了治疗哺乳动物肿瘤的治疗方法以及给药方案，通过在缩短的一到五天的给药方案期间间歇地给予法尼基转移酶抑制剂。公开的给药方案是，其中在一到五天期间给予法尼基蛋白质转移酶抑制剂，接下来至少两星期不治疗。在先前的研究中公开了，法尼基蛋白质转移酶抑制剂当以每天两次的给药方案给药时，已经显示了抑制哺乳动物肿瘤的生长。其进一步地公开了，以每日单剂量给予法尼基蛋白质转移酶抑制剂一到五天，产生了持续一到至少二十一天的显著的肿瘤生长的抑制。其也公开了FTI可与一种或多种其它抗癌剂联合使用，例如铂配合物化合物(例如顺铂或卡铂)、紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西紫杉醇)、抗肿瘤核苷衍生物(例如吉西他滨)、HER2抗体(例如trastzumab)和雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)。公开于2001年9月7日的WO01/64199公开了特定的FPT抑制剂与紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西紫杉醇)联合使用治疗癌症。本领域技术人员在发现能提供更有效的癌症治疗的化合物的特定联合方面具有持续的兴趣。对于本领域，受欢迎的贡献是利用化合物的特定联合来治疗癌症的方法，其结果是癌症患者的生存率增加。本专利技术提供这种贡献。专利技术概要本专利技术对于需要此治疗的患者提供治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的FPT抑制剂以及治疗有效量的至少两种不同的选自如下的抗肿瘤剂(1)紫杉烷类(2)铂配合物化合物，(3)是抗体的表皮生长因子(EGF)抑制剂，(4)小分子EGF抑制剂，(5)是抗体的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，(6)小分子VEGF激酶抑制剂，(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，(8)抗肿瘤核苷衍生物，(9)epothilones，(10)拓扑异构酶抑制剂，(11)长春花生物碱，(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体，(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂，(14)叶酸盐拮抗剂，(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂，(16)蒽环类抗生素(anthracyclines)，(17)生物制剂，(18)沙利度胺(或相关的亚胺)；和(19)Gleevec。本专利技术也对需要此治疗的患者提供治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的FPT抑制剂和选自如下的抗肿瘤剂(1)是抗体的EGF抑制剂，(2)小分子EGF抑制剂，(3)是抗体的VEGF抑制剂，和(4)小分子VEGF抑制剂。放射疗法也可以与上述联合治疗联合使用，即利用FPT抑制剂与抗肿瘤剂的联合的上述方法也可以包括给予治疗有效量的放射。本专利技术也对于需要此治疗的患者提供治疗白血病的方法(例如急性髓细胞样白血病(AML)和慢性髓细胞样白血病(CML))，包括给予治疗有效量的FPT抑制剂和(1)Gleevec和干扰素来治疗CML；(2)Gleevec和pegylated干扰素来治疗CML；(3)抗肿瘤核苷衍生物(例如Ara-C)来治疗AML；或(4)抗肿瘤核苷衍生物与蒽环类抗生素联合来治疗AML。本专利技术也对于需要此治疗的患者提供治疗非何杰金(氏)淋巴瘤的方法，包括给予治疗有效量的FPT抑制剂和(1)生物制剂(例如B细胞单克隆抗体)；(2)生物制剂(例如B细胞单克隆抗体(Rituxan))和抗肿瘤核苷衍生物(例如氟达拉滨)；或(3)Genasense(BCL-2的反义链)。本专利技术也对于需要此治疗的患者提供治疗多发性骨髓瘤的方法，包括给予治疗有效量的FPT抑制剂和(1)蛋白体抑制剂(例如来自Millenium的PS-341)；或(2)沙利度胺(或相关的亚胺)。专利技术详细说明当在这里使用时，除非另外说明，术语“AUC”指“曲线下面积”。当在这里使用时，除非另外说明，术语“有效量”指治疗有效量。例如，化合物(或药物)或放射的量，其结果是(a)由癌症引起的一种或多种症状减轻、缓解或消失，(b)肿瘤尺寸缩小，(c)肿瘤消失，和/或(d)肿瘤的长期疾病稳定(生长停滞)。例如，在肺癌(例如非小细胞肺癌)的治疗中，治疗有效量指缓解或根除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。例如，FPT抑制剂的治疗有效量也指导致法尼基化作用减少的量。利用本领域公知的本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＦＰＴ抑制剂＊＊＊（１．１）在制备治疗癌症的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的所述药物和至少两种不同的选自如下的抗肿瘤剂：（１）紫杉烷类；（２）铂配合物化合物；（３）是抗体的ＥＧＦ抑制剂； （４）小分子ＥＧＦ抑制剂；（５）是抗体的ＶＥＧＦ抑制剂；（６）小分子ＶＥＧＦ激酶抑制剂；（７）雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；（８）抗肿瘤核苷衍生物；（９）ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ；　 　（１０）拓扑异构酶抑制剂；（１１）长春花生物碱；（１２）为αＶβ３整联蛋白抑制剂的抗体；（１３）αＶβ３整联蛋白的小分子抑制剂；（１４）叶酸盐拮抗剂；（１５）核糖核苷酸还原酶抑制剂；（１ ６）蒽环类抗生素；（１７）生物制剂；（１８）沙利度胺（或相关的亚胺）；和（１９）Ｇｌｅｅｖｅｃ。

【技术特征摘要】
US 2001-11-30 60/334,4111.FPT抑制剂 在制备治疗癌症的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的所述药物和至少两种不同的选自如下的抗肿瘤剂(1)紫杉烷类；(2)铂配合物化合物；(3)是抗体的EGF抑制剂；(4)小分子EGF抑制剂；(5)是抗体的VEGF抑制剂；(6)小分子VEGF激酶抑制剂；(7)雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂；(8)抗肿瘤核苷衍生物；(9)epothilones；(10)拓扑异构酶抑制剂；(11)长春花生物碱；(12)为αVβ3整联蛋白抑制剂的抗体；(13)αVβ3整联蛋白的小分子抑制剂；(14)叶酸盐拮抗剂；(15)核糖核苷酸还原酶抑制剂；(16)蒽环类抗生素；(17)生物制剂；(18)沙利度胺(或相关的亚胺)；和(19)Gleevec。2.权利要求1的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另一种抗肿瘤剂是铂配合物化合物。3.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷选自紫杉醇或多西紫杉醇，且所述铂配合物化合物选自卡铂或顺铂。4.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是紫杉醇，且所述铂配合物化合物是卡铂。5.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是紫杉醇，且所述铂配合物化合物是顺铂。6.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，且所述铂配合物化合物是顺铂。7.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，且所述铂配合物化合物是卡铂。8.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是紫杉醇，以约150mg-约300mg/m2的量每周期每三星期给药一次，且所述铂配合物化合物是卡铂，以提供约5-约8的AUC的量每周期每三星期给药一次。9.权利要求2的应用，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇，以约50mg-约100mg/m2的量每周期每三星期给药一次，且所述铂配合物化合物是顺铂，以约60mg-约100mg/m2的量每周期每三星期给药一次。10.权利要求2的应用，其中所述FPT抑制剂以约50mg-约200mg的量一天给药两次。11.权利要求10的应用，其中所述FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量一天给药两次。12.权利要求2的应用，其中每周期给予治疗一至四星期。13.权利要求2的应用，其中治疗非小细胞肺癌。14.权利要求1的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂是紫杉烷，另一种抗肿瘤剂为是抗体的EGF抑制剂。15.权利要求14的应用，其中所述紫杉烷是紫杉醇且所述EGF抑制剂是赫赛汀。16.权利要求1的应用，其中使用两种抗肿瘤剂，其中一种抗肿瘤剂是抗核苷衍生物，且另一种抗肿瘤剂是铂配合物化合物。17.权利要求16的应用，其中所述抗腺苷衍生物是吉西他滨，且所述铂配合物化合物是顺铂。18.权利要求16的应用，其中所述抗腺苷衍生物是吉西他滨，且所述铂配合物化合物是卡铂。19.FPT抑制剂 在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的(1)所述药物；和(2)卡铂；和(3)紫杉醇。20.权利要求19的应用，其中所述FPT抑制剂一天给药两次，所述卡铂每周期每三星期给药一次，且所述紫杉醇每周期每三星期给药一次，每周期给予所述治疗一至四星期。21.权利要求20的应用，其中所述FPT抑制剂以约50mg-约200mg的量一天给药两次，所述卡铂以提供约5-约8的AUC的量每周期每三星期给药一次，且所述紫杉醇以约150mg-约300mg/m2的量每周期每三星期给药一次，并且其中所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药。22.权利要求21的应用，其中所述FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量一天给药两次。23.权利要求22的应用，其中所述FPT抑制剂以约100mg的量一天给药两次。24.权利要求19的应用，其中(1)所述FPT抑制剂以约100mg的量一天给药两次；(2)所述卡铂以提供约6的AUC的量每周期每三星期给药一次；(3)所述紫杉醇以约175mg/m2的量每周期每三星期给药一次。25.权利要求24的应用，其中所述卡铂和所述紫杉醇在同一天给药。26.FPT抑制剂 在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的(a)所述药物；和(b)顺铂；和(c)吉西他滨。27.权利要求26的应用，其中所述FPT抑制剂一天给药两次，所述顺铂每周期每三星期或四星期给药一次，且所述吉西他滨每周期一星期给药一次，每周期给予所述治疗一至七星期。28.权利要求27的应用，其中所述FPT抑制剂以约50mg-约200mg的量一天给药两次，所述顺铂以约60-约100mg/m2的量每周期每三或四星期给药一次，且所述吉西他滨以约750mg-约1250mg/m2的量每周期一星期给药一次。29.权利要求28的应用，其中所述FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量一天给药两次。30.权利要求29的应用，其中所述FPT抑制剂以约100mg的量一天给药两次。31.FPT抑制剂 在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的(a)所述药物；和(b)卡铂；和(c)吉西他滨。32.权利要求31的应用，其中所述FPT抑制剂一天给药两次，所述卡铂每周期每三星期给药一次，且所述吉西他滨每周期一星期给药一次，每周期给予所述治疗一至七星期。33.权利要求32的应用，其中所述FPT抑制剂以约50mg-约200mg的量一天给药两次，所述卡铂以提供约5-约8的AUC的量每周期每三星期给药一次，且所述吉西他滨以约750mg-约1250mg/m2的量每周期一星期给药一次。34.权利要求33的应用，其中所述FPT抑制剂以约75mg-约125mg的量一天给药两次。35.权利要求34的应用，其中所述FPT抑制剂以约100mg的量一天给药两次。36.FPT抑制剂 在制备治疗癌症的药物中的应用，所述治疗包括给予治疗有效量的(a)所述药物；和(b)抗肿瘤剂，选自(1)是抗体的EGF抑制剂；(2)小分子EGF抑制剂；(3)是抗体的VEGF抑制剂；或(4)小分子VEGF激酶抑制剂。37.权利要求36的应用，其中所述抗肿瘤剂选自赫赛汀、西妥昔单抗、Tarceva、Iressa、贝伐单抗、IMC-1C11、SU5416或SU6688。38.权利要求37的应用，其中所述FPT抑制剂一天给药两次，所述是抗体的抗肿瘤剂每周期一星...

【专利技术属性】
技术研发人员：DL库特勒尔，ML迈尔斯，C鲍姆，SL扎克诺恩，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]