用于治疗对PPARα活化有反应的疾病的α-苯硫基羧酸和α-苯氧基-羧酸的衍生物制造技术

本发明专利技术描述了式（Ⅰ）化合物，其中取代基的含义如正文所述，该化合物可用于治疗对ＰＰＡＲα活化有反应的疾病如心力衰竭、高脂血症和动脉粥样硬化。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗对PPARα活化有反应的疾病的α－苯硫基羧酸和α－苯氧基－羧酸的衍生物的制作方法本文所述本专利技术涉及通式(I)的α-苯硫基羧酸和α-苯氧基羧酸的衍生物，用于治疗对PPARα(过氧化物酶体增殖物激活性受体α)活化有反应的疾病 其中R代表-H；-YCR5R6COX；单环、双环或三环芳基或杂芳基，可能被一个或多个-YCR5R6COX卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被一个或多个卤素基团取代；单环、双环或三环芳烷基或杂芳烷基，其中的芳基或杂芳基可能被一个或多个-YCR5R6COX卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被一个或多个卤素基团取代；其中的杂芳基可能是带电荷的下述类型 其中的正电荷被适宜的负抗衡离子平衡；m代表0-1；n代表0-3；当n代表1时，R3和R4可相同或不同，选自H或C1-C烷基；当n代表2或3时，R3＝R4，并且代表H；p代表0-1；X代表-OH、-O-C1-C3烷基；R1和R2可相同或不同，选自-H；C1-C5烷基、-烷氧基，可能被一个或多个卤素基团取代；-苯氧基，可能被一个或多个卤素、硝基、羟基、烷基取代；-苄氧基，可能被一个或多个卤素、硝基、羟基、烷基取代；-COX；或者R1或R2与通式(I)的COX一起形成下述类型的环 R5和R6可以相同或不同，选自上述R1和R2所列基团；Q和Z可以相同或不同，选自NH、O、S、-NHC(O)O-、NHC(O)NH-、-NHC(O)S-、-OC(O)NH-、-NHC(S)O-、-NHC(S)NH-、-C(O)NH-；和Y代表O、S。根据本专利技术，对PPARα活化有反应的疾病是心力衰竭、高脂血症和动脉粥样硬化。PPAR是核受体超家族的成员，是被调节基因表达的配体激活的转录因子。现已鉴定出多种不同的PPAR同种型PPARα、PPARδ(有时表示为β)和PPARγ(J.Med.Chem.2000，43，527-550；Nature 2000，405421-424)。PPARα属于类固醇激素受体大家族(Kersten等，Nature 2000，405421-424)。此受体最初被鉴别出来是基于其控制编码脂肪酸氧化酶的基因应答过氧化物酶体增殖物如fibric acid的衍生物(Issemann和Green，Nature 1990，347645-650)。在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，967473-7478中，Leone等证实了PPARα对组织中脂肪酸所起的关键作用。心力衰竭是劳动能力丧失和猝死的一个重要原因。这是由于心脏不能泵送足量的血液以满足各种组织的代谢需要。这种病症伴有心脏电和机械功能的控制系统的深刻变化。观察到的生化和神经激素的异常构成对失代偿心脏的血液动力状况改变的适应机制，其特征主要在于心输出量降低、外周阻力增加和衰竭心脏上游的血液滞留，结果造成心房扩张和逆行失代偿。心力衰竭的起始、发生和进展所涉及的病理生理机制仍需部分阐明。用于治疗对PPARα活化有反应的疾病的化合物是已知的。在Gen.Pharmacol.1995年9月；26(5)897-904中，报道了依托莫司对心功能有有益的作用，并且涉及PPAR。在Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids；1999 5月-6月；60(5-6)339-43中，报道依托莫司和PPARα均涉及对脂代谢的控制。在Am.J.Physiol.Renal.Physiol.2000年4月；278(4)F667-75中报道了依托莫司是PPARα的活化剂并且这种活化诱导对脂肪酸氧化的调节。在Circulation 1997，963681-3686和Br.J.Pharmacol.1999，126501-507中，报道了在心脏肥大和心力衰竭的动物模型中，依托莫司能有效改善心肌功能。在Clin.Sci.(Colch)2000；7月；99(1)27-35中报道了患心力衰竭的病人在用依托莫司治疗后心脏功能有改善。在Curr.Opin.Lipidol.1999，10245-247中报道了通过激活PPARα，贝特类促进脂肪酸氧化、抑制血管壁炎症和使其免于动脉粥样硬化。在WO98/05331中报道了贝特类通过激活PPARα提供保护作用，对抗因糖尿病引起的高血压、冠状动脉疾病和动脉粥样化现象。然而，迄今为止，仍仅有极少的化合物能激活PPARα，并证实能用于治疗心脏代偿失调。因而在此医学方面，强烈地感觉到需要愈加特异性的新药来治疗此病症。上述已知化合物具有某些缺点。事实上，在Therapie 1991年9-10月；46(5)351-4中，报道了贝特类引起严重的副作用如皮肤反应、出血、胰腺炎和神经系统疾病。在Current Pharmaceutical Design，1998；4；1-15中，报道了依托莫司诱导心肌肥大并增加了心肌梗塞的风险。因此，强烈感受到需要具有治疗上述疾病的活性、但没有上述已知化合物的缺点的新PPARα活化剂。现已意外地发现式(I)化合物是PPARα活化剂，这使其可用于治疗对所述PPARα的活化有反应的疾病。如上所述，对PPARα活化有反应的疾病包括心力衰竭、高脂血症和动脉粥样硬化。本专利技术的一个目的是式(I)化合物及其在医药领域的应用。本专利技术的另一目的是含式(I)化合物作为其活性成分和至少一种药用可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。本专利技术的另一目的是使用式(I)化合物制备用于治疗对PPARα活化有反应的疾病的药物的应用，所述疾病的实例是心力衰竭、高脂血症和动脉粥样硬化，但不仅限于这些疾病。下列实施例进一步说明了本专利技术。通用合成方法下列图示说明用于合成式(I)化合物的方法。除非另有说明，各种符号的含义与通式(I)中表示的相符。方法A中所述水解方法也适用于其他方法。方法A 或 III 通式(1)化合物的制备是如下实现的通过将通式II化合物与碱(优选无机碱，优选氢化钠)反应，形成相应的阴离子，然后在极性溶剂如乙腈、甲苯或优选二甲基甲酰胺中，与含离去基团的通式III化合物例如2-甲基-α-溴代异丁酸酯反应18-48小时，所述离去基团如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基和重氮基(当为重氮基时，使用二价乙酸铑二聚体代替无机碱作为催化剂)，反应温度范围是10-50℃，优选25℃。在10-100℃，优选25℃下，将如此获得的产物使用例如NaOH或例如HCl/乙酸的混合物进行碱水解或酸水解1-72小时，优选3小时，产生相应的酸IA。方法B Q＝O，SX≠OH通式(I)化合物的制备由通式结构IV化合物开始，将该化合物与通式结构V的醇在Mitsunobu反应的典型条件(如Synthesis 1981，1-28所述)下反应，使用无水和质子惰性溶剂如苯、甲苯、乙醚或优选四氢呋喃，反应时间30分钟至72小时，优选48小时，反应温度10-40℃，优选25℃。方法C W＝O，NH，SK＝-NCS，-NCO，-OC(O)Cl，-COOHQ≠N，O，S获得用此方法制备的化合物是由溶解于质子惰性溶剂如甲苯、乙醚、苯、优选四氢呋喃的通式结构VI开始的，然后添加相关的异氰酸酯、硫代异氰酸酯或氯甲酸酯VII，可能在催化量或化学计量的无机碱或有机碱优选三本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ代表－Ｈ，－ＹＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］ＣＯＸ，单环、双环或三环芳基或杂芳基（可能被－ＹＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］ＣＯＸ型基因、卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被卤素取 代），单环、双环或三环芳烷基或杂芳烷基（其中的芳基或杂芳基可能被－ＹＣＲ↓［５］Ｒ↓［６］ＣＯＸ型基团、卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被卤素取代），杂芳基可能是带电荷的下述类型＊＊＊其中的正电荷被适宜的负 抗衡离子平衡；ｍ代表０－１；ｎ代表０－３；当ｎ代表１时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可相同或不同，选自Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；当ｎ代表２或３时，Ｒ↓［３］＝Ｒ↓［４］，并且代表Ｈ；ｐ代表０－１；Ｘ代 表－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可相同或不同，选自：－Ｈ；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；－烷氧基，可能被卤素取代；－苯氧基，可能被卤素、硝基、羟基、烷基取代；－苄氧基，可能被卤素、硝基、羟基、烷基取代 ；－ＣＯＸ；或与通式（Ⅰ）的ＣＯＸ一起形成下述类型的环：＊＊＊Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以相同或不同，选自上述针对Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］所列基团；Ｑ和Ｚ可以相同或不同，选自ＮＨ、Ｏ、Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；和Ｙ代表Ｏ、Ｓ。...

【技术特征摘要】
IT 2002-1-15 RM02A0000141.式(I)化合物 其中R代表-H，-YCR5R6COX，单环、双环或三环芳基或杂芳基(可能被-YCR5R6COX型基因、卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被卤素取代)，单环、双环或三环芳烷基或杂芳烷基(其中的芳基或杂芳基可能被-YCR5R6COX型基团、卤素、硝基、羟基、烷基和烷氧基取代，上述取代基可能被卤素取代)，杂芳基可能是带电荷的下述类型 其中的正电荷被适宜的负抗衡离子平衡；m代表0-1；n代表0-3；当n代表1时，R3和R4可相同或不同，选自H或C1-C5烷基；当n代表2或3时，R3＝R4，并且代表H；p代表0-1；X代表-OH、-O-C1-C3烷基；R1和R2可相同或不同，选自-H；C1-C5烷基；-烷氧基，可能被卤素取代；-苯氧基，可能被卤素、硝基、羟基、烷基取代；-苄氧基，可能被...

【专利技术属性】
技术研发人员：F詹尼斯，N德吕穆，E塔松尼，MO坦迪，AF夏尔罗尼，M邦德拉，P佩松托，A阿杜尼，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]