COX-2抑制剂在血管生成介导的眼部疾病中的药学应用制造技术

本发明专利技术提供了在需要所述治疗的个体中治疗血管生成介导的眼部疾病，例如眼部新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、病理性近视、眼组织胞浆菌病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、角膜移植术的后遗效应、术后（例如白内障手术后）眼部炎症的控制、囊样黄斑水肿（ＣＭＥ）、疱疹性角膜炎的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式（Ⅰ）的ＣＯＸ－２抑制剂，其可药用的盐；或其可药用的前药酯，其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］具有所定义的含义。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及选择性环加氧酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)，特别涉及COX-2抑制剂在治疗与血管生成有关的眼部疾病如眼部新生血管性疾病，例如视网膜新血管形成和脉络膜新血管形成中的用途。COX-2抑制剂及其作为非甾体抗炎药(NSAID)用于治疗炎性疾病和疼痛的用途在本领域中是公知的。另外，已有人提出(参见例如美国专利6,025,353，Searle)用COX-2抑制剂治疗与血管生成有关的疾病，包括眼科疾病如角膜移植排斥反应、眼部新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成、糖尿病性视网膜病变、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼。现已发现某些COX-2抑制剂，特别是5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制剂具有可用于治疗眼部新生血管性疾病的有价值的性质。相应地，本专利技术提供了在需要所述治疗的个体中治疗血管生成介导的眼部疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的式I的COX-2抑制剂 其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基；其可药用的盐；或其可药用的前药酯。另外，本专利技术提供了以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)在制备用于治疗血管生成介导的眼部疾病的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)用于治疗血管生成介导的眼部疾病的用途。又一方面，本专利技术提供了包含以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)作为活性成分的眼部血管生成抑制剂或逆转剂。还有一个方面，本专利技术提供了包含以上所定义的式I化合物(或其可药用的盐或前药酯)以及用于治疗血管生成介导的眼部疾病的使用说明的成套包装。根据本专利技术，可治疗的血管生成介导的眼部疾病包括直接或间接涉及血管生成或新血管形成的眼部疾病和病症，如眼部新血管形成、脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成，通常包括缺血性视网膜病变、损伤或感染后的新血管形成、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、病理性近视、眼组织胞浆菌病、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变、角膜移植术的后遗效应、术后(例如白内障手术后)眼部炎症的控制、囊样黄斑水肿(CME)和疱疹性角膜炎。在本说明书中，术语“治疗”意指预防性以及治愈性治疗或疾病减轻性治疗，包括治疗有患病危险的或怀疑已经患病的患者以及生病的或已被诊断为患有疾病或医学病情的患者。特别优选的式I化合物是那些其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢；R3为氢、氟、氯、甲基或羟基；R4为氢；且R5为氯、氟或甲基的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的酯。一项特别优选的实施方案涉及其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氢；R3为氢、氟或羟基；R4为氢；且R5为氯的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。本专利技术的另一项特别优选的实施方案涉及其中R为乙基或甲基；R1为氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟或甲基的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。还有其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2-R4为氢或氟；且R5为氯或氟的所述化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。本专利技术的又一项实施方案涉及其中R为甲基或乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢、乙氧基或羟基；R4为氟；且R5为氟的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。本专利技术的另一项实施方案涉及其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢或氟；R4为氢；且R5为氯的式I化合物、其可药用的盐和其可药用的前药酯。本专利技术特别优选的实施方案涉及以下的式I化合物(a)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氢；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；(b)其中R为甲基；R1为氟；R2为氢；R3为氟；R4为氢；且R5为氯；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；(c)其中R为乙基；R1为氟；R2为氟；R3为氢；R4为氟；且R5为氟；其可药用的盐；和其可药用的前药酯；和(d)其中R为乙基；R1为氯；R2为氢；R3为氯；R4为氢；且R5为甲基；其可药用的盐；和其可药用的前药酯。最优选将5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐或其可药用的前药酯用作本专利技术的COX-2抑制剂。式I化合物的可药用的盐优选为与碱所成的盐，适合地，为衍生自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐和特别是钠盐，或碱土金属盐，优选钙盐或镁盐，还有与氨或有机胺所成的铵盐。式I化合物的可药用的前药酯为通过溶剂解或在生理条件下可转化成式I的游离羧酸的酯衍生物。所述的酯为例如低级烷基酯(如甲酯或乙酯)、羧基-低级烷基酯如羧基甲酯、硝基氧基-低级烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。优选的前药为式Ia的化合物 其中R和R1-R5具有上文式I化合物中所定义的含义；和其可药用的盐。式I和Ia的化合物以及它们的合成在公开的国际专利申请WO99/11605和WO 01/23346中述及，其教导在此引入作为参考。式I的COX-2抑制剂化合物及其可药用的盐和酯优选以药物组合物的形式使用，所述组合物包含与适于经肠、胃肠外或局部应用的赋形剂或载体联合或混合的有效量的上述化合物。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1至90％、优选约1至60％的活性成分。包含式I化合物的药物组合物可以是例如用于经肠如口服、直肠、喷雾吸入或经鼻施用的组合物、用于经胃肠外如静脉内或皮下施用的组合物、用于透皮施用(例如被动的或离子导入的)组合物或用于局部施用的组合物。优选地，包含式I化合物的药物组合物适于口服或局部施用。具体的施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的具体情况，特别是年龄、体重、生活方式、活动水平等进行选择。优选的口服形式为片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、增香剂和甜味剂。根据本领域已知的方法可以将片剂包薄膜衣或包肠溶衣。适宜的注射用组合物为等张水溶液或混悬液，由脂肪乳或混悬液可有利地制备栓剂。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。用于透皮应用的适宜制剂包含有效量的本专利技术化合物以及载体。有利的载体包括可帮助透过宿主皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如，透皮装置为绷带形式，其包括背衬层、含有所述化合物和任选载体的贮库、任选地可在延长的一段时间内以控制的和预定的速度将化合物传递至宿主皮肤的控速屏障，以及将装置固定于皮肤上的材料。用于局部应用、例如应用于皮肤和眼的优选制剂包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或喷雾制剂，例如用于经气雾剂等给药的喷雾制剂。所述的局部用制剂通常含有以重量计约0.1至约50％、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐或前药酯在制备用于治疗血管生成介导的眼部疾病的药物中的用途　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ为甲基或乙基；　　　　Ｒ↓［１］为氯或氟；　　　　Ｒ↓［２］为氢或氟；　　　　Ｒ↓［３］为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；　　　　Ｒ↓［４］为氢或氟；且　　　　Ｒ↓［５］为氯、氟、三氟甲基或甲基。

【技术特征摘要】
GB 2002-1-23 0201520.41.式(I)化合物或其可药用的盐或前药酯在制备用于治疗血管生成介导的眼部疾病的药物中的用途 其中R为甲基或乙基；R1为氯或氟；R2为氢或氟；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4为氢或氟；且R5为氯、氟、三氟甲基或甲基。2.在需要所述治疗的个体中治疗血管生成介导的眼部疾病的方法，其包括将有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用的盐或前药酯施用于所述个体。3.一种成套包装，其包含权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用的盐或前药酯以及用于治疗血管生成介导的眼部疾病的使用说明。4.权利要求1的用途或权利要求2的方法或权利要求3的成套包装，其中的式(I)化合物为5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)-苯乙酸或其可药用的盐或其可药...

【专利技术属性】
技术研发人员：RK布拉泽尔，GN朗布鲁，E拉图尔，A奥特莱茨，JM伍德，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]