本发明专利技术涉及２．５毫克剂量的戊五糖Ｏ－（２，３，４－三氧－甲基－６－氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖基）－（１→４）－Ｏ－（２，３－二氧－甲基－β－Ｄ－吡喃葡萄糖醛酸）－（１→４）－Ｏ－（２，３，６－三氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖基）－（１→４）－Ｏ－（２，３－二氧－甲基－α－Ｌ－吡喃艾杜糖醛酸）－（１→４）－２，３，６－三氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在治疗，特别是治疗和／或二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞中的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及特定剂量的SanOrg 34006在治疗和二级预防深静脉血栓(DVT)患者静脉血栓栓塞(VTE)中的应用。
技术介绍
采用抗血栓疗法紧急治疗急性DVT治疗完成之后，VTE的复发是常见临床症状。所以，为了降低长期复发率，需要进行长时间抗血栓治疗。通常，用未分级肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、血栓溶解剂和苄丙酮香豆素来治疗VTE。现时接受紧急治疗DVT再进行长期治疗的做法是在诊断的时候开始以肝素和口服抗凝血剂一起治疗(苄丙酮香豆素或另一种香豆素)，并在第4天至第7天期间停止肝素治疗。对VTE患者进行的几个随机测试显示，初始肝素治疗的5至7天，结合较早时间开始给予苄丙酮香豆素，持续治疗至少三个月是有效而且安全的[Hyers等，ACCP 2001，CHEST 2001；119180S]。至于有效治疗，人和动物的研究均显示血浆肝素水平在0.2-0.4IU/mL的范围内抑制血栓蔓延[Hyers等，ACCP 2001，CHEST 2001；119178S]。
技术实现思路
令人惊奇的是，与本领域惯常做法不同，我们发现用剂量低至2.5毫克戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐(特别是其十一钠盐SanOrg 34006，参见美国专利US 5,378,829)1星期给予1次时，对治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞是有效的，也是安全的。给予2.5毫克剂量的SanOrg 34006之后，血浆水平(Cmin＝126±63ng/mL)对应0.09-0.26抗Xa U/mL，而一般认为0.2-0.4IU/mL UFH再加上有抗IIa活性在治疗VTE上有效的(参见上文)。因为治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞的治疗方案伴随出血风险，所以最优选剂量是确保有效和安全性的抗凝血剂最低剂量。根据本专利技术，1星期给予1次低剂量SanOrg 34006，导致血浆水平极低，令人感到意外的是仍然能有效地预防和治疗VTE。本专利技术的治疗方案不需要进行后续监测和剂量调整。术语“药学上可接受的盐”是指带有相反离子的盐，如碱金属或碱土金属离子，例如钠、钙或镁离子。本专利技术的五糖剂量以皮下注射方式给予要接受治疗的患者。最好是人患者。五糖可以药物组合物来使用，所述药物组合物包含所述五糖与药学上可接受的辅助剂，以及任选的其他治疗药剂。术语“可接受的”指与组合物的其他成分相容，对接受者是无害的。本专利技术五糖剂量的肠胃外给予型药物组合物可以制成单剂或多剂包装，例如预定量的注射液，如在密封小瓶或安瓿中，也可以储存在冻干条件下，只需在使用前加入水等无菌液体载体。例如，参照标准参考文献Gennaro等的Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，特别是第8部分Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)中所述，五糖与药学上可接受的辅助剂和液体混合，可制成溶液、悬浮液或乳液等形式的流体组合物、注射剂。可采用水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇。优选药物组合物是五糖的等渗盐水溶液。本专利技术的药物组合物也可以制成兽用组合物形式，这些组合物可以用本领域的常规方法制备。以下，将结合实施例并参照附图对本专利技术作进一步说明。附图说明图1所示为研究的设计。图2所示为用2.5毫克idrapaeinux治疗VTE(每周1次)患者期间预计的平均血浆SanOrg 34006(idrapaeinux)浓度与时间的关系。具体实施例方式实施例与苄丙酮香豆素相比，证明用2.5毫克剂量的SanOrg 34006治疗和二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞是有疗效与安全性的临床数据研究的总体设计本研究是在5个平行小组中进行的多中心随机二期研究，双盲试验用于SanOrg 34006的剂量，而开放标记评定盲法试验用于口服苄丙酮香豆素(对照组)。研究的设计见图1。所有患者开始治疗时接受9-14次依诺肝素(enoxaparin，低分子量肝素)注射(相当于6±1天)，总共650名患者被确认有症状性近端DVT，将他们随机分到其中1个治疗组(皮下注射2.5毫克、5毫克、7.5毫克、或10毫克SanOrg34006，或者口服苄丙酮香豆素)。每个治疗组由130名患者组成，其中至少100名有入选意向治疗(ITT)小组的资格。在最后评估之后的四个星期对SanOrg 34006治疗小组的受试者进行随防。目的本研究的主要(相关)目的是·评估用依诺肝素开始治疗症状性近端DVT一段时间之后，SanOrg 34006防止VTE复发和蔓延的量效关系；·测定将在一些进一步比较治疗研究中使用的SanOrg 34006的最佳剂量。考虑疗效、安全性、凝结标记物和总体表现来选择最佳剂量。第二个目的是评估SanOrg 34006的群体药物动力学。入选的诊断和标准·用CUS(压缩超声波/回音)或者静脉造影术确认是症状性近端DVT(定义为膝窝静脉、浅股静脉或股总静脉内的血栓形成)；·男性或非妊娠女性；·签署书面知情同意书。治疗持续时间每例患者接受9-14次依诺肝素注射(相当于5至7天治疗时间)，然后给予12个星期每星期1次SanOrg 34006或者12星期苄丙酮香豆素疗程。参与研究的时间6±1天依诺肝素治疗以及最多12星期±1天随机治疗，对于SanOrg 34006治疗小组，再加上4星期随访。评估标准·疗效主要疗效参数血栓形成累积量(thromobotic burden)的变化由中央审判委员会利用三点顺序结果评分(3-point ordinal outcome scale)进行评定，即比较12个星期随机治疗之后的CUS和PLS(肺灌注扫描)与基线量值(即恶化、正常、或者非相关性变化)，包括对实质性改善的补充分析。第二疗效参数评估血栓形成累积量的变化用二元评分(即恶化对无恶化)；CUS的变化用三点顺序结果评分；PLS的变化用三点顺序结果评分；临床综合效果(不致命的症状性PE和/或复发DVT、由PE和/或DVT或不明原因造成的死亡、以及治疗血栓形成期间发生的任何重要变化)；凝结标记物研究治疗过程中血浆D-二聚物(血栓溶解过程中释放出来的纤维蛋白片段；测定正在进行的血栓形成)和TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)的浓度。·安全性主要安全参数主要出血的发生率和减少的血小板计数。次要安全参数(严重)不良事件、实验室参数(血液学、生化学、凝结状态、血小板计数)、和生命征象(血压、心率、体重)。·药物动力学在第2、4和7星期给予SanOrg 34006之前48小时内评估血浆SanOrg34006浓度。另外，在第7个星期内给予剂量后0.5-2小时、2-6小时、6-48小时和120-168小时的时限内也作这样的评估。在一分组患者中，每次给予之前应用更本文档来自技高网...
【技术保护点】
２．５毫克剂量的戊五糖Ｏ－（２，３，４－三氧－甲基－６－氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖基）－（１→４）－Ｏ－（２，３－二氧－甲基－β－Ｄ－吡喃葡萄糖醛酸）－（１→４）－Ｏ－（２，３，６－三氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖基）－（１→４）－Ｏ－（２，３－二氧－甲基－α－Ｌ－吡喃艾杜糖醛酸）－（１→４）－２，３，６－三氧－磺基－α－Ｄ－吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐，在治疗中的应用。
【技术特征摘要】
EP 2002-1-29 002075374.51.2.5毫克剂量的戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐，在治疗中的应用。2.如权利要求1所述的剂量，其特征在于所述的的五糖是十一钠盐形式(SanOrg 34006)。3.2.5毫克剂量的戊五糖O-(2，3，4-三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(2，3-二氧-甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2，3，6-三氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)-(1→4)-O-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：RGM范阿姆斯特丹，
申请(专利权)人：法商沙诺费辛芷拉保公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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