稠环化合物及其药物用途制造技术

通式［Ⅰ］等所代表的稠环化合物或其可药用的盐；以及含该化合物［Ⅰ］或其盐的丙型肝炎药物（通式［Ⅰ］中每个符号的定义见说明书）。基于对ＨＣＶ聚合酶活性的抑制，上述化合物及其盐具有抗ＨＣＶ（丙型肝炎病毒）活性，因此，可用作丙型肝炎的治疗剂或预防剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新颖的用作丙型肝炎治疗剂的稠环化合物及其可药用的盐。本专利技术还涉及某些稠环化合物及其药用盐作为丙型肝炎治疗剂的新用途。更具体地，本专利技术涉及一种丙型肝炎的治疗剂，该治疗剂包含新颖的稠环化合物或其药用盐，可有效地预防或治疗丙型肝炎，并具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，特别是基于依赖RNA的RNA聚合酶抑制活性的抗HCV活性。
技术介绍
在1989年，发现了输血后非甲型、非乙型肝炎的主要致因病毒并且命名为丙型肝炎病毒(HCV)。自那以后，除甲型、乙型和丙型之外，又发现几种肝炎病毒，其中由HCV导致的肝炎称为丙型肝炎。一般认为感染HCV的患者占世界人口的百分之几，而且HCV感染的特征是变成慢性的。HCV是一种包膜RNA病毒，其中的基因组为一条单链正链RNA，而且属于黄病毒属(Flavivirus)的肝病毒种(Hepacivirus)(The International Committeeon Taxonomy of Viruses，International Union of Microbiological Societies)。同样是肝炎病毒，如乙肝病毒(HBV)，其为DNA病毒，除了婴儿和免疫能力还不成熟的幼儿之外，可通过免疫系统排除，而且这种病毒感染为急性感染。可是，HCV以何种方式避开宿主的免疫系统，其机理尚不清楚。一旦感染这种病毒，即使免疫系统成熟的成人也常常发展成持久的感染。当慢性肝炎与持久的HCV感染有关时，肝硬化或肝癌的发病率就升高。通过手术摘除肿瘤没有太大帮助，因为患者常常由于非癌部分后发的炎症而复发肝癌。因此，丙型肝炎需要有一种有效治疗方法。除了根据症状用抗炎剂抑制炎症之外，迫切需要开发一种能降低HCV至不发生炎症的水平并根除HCV的治疗剂。目前，干扰素治疗是已知根除HCV的唯一有效方法。但是，干扰素只能根除约三分之一患者的病毒。对于其余的患者来说，干扰素无效或仅有临时的效果。所以，人们渴望有一种抗-HCV药物能用来代替干扰素或与干扰素一同使用。近年来，作为丙型肝炎的治疗剂，病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)已经可从商业上得到，该病毒唑与干扰素一同使用。他提高干扰素的功效，但提高的效率较低，因此，需要有一种新的与其不同的丙型肝炎治疗剂。此外，已经尝试用干扰素激动剂、白细胞介素-12激动剂等来增强患者的免疫能力，以此根除病毒，但是现在还没有研究出有效的药剂。另外，目前以HCV-特异性蛋白为目标的HCV生长抑制，也正吸引着人们的注意力。HCV基因编码的蛋白质有丝氨酸蛋白酶、RNA解螺旋酶、依赖RNA的RNA聚合酶等。这些蛋白质作为特异性蛋白的功能是HCV生长所必不可少的。这些特异性蛋白之一，依赖RNA的RNA聚合酶(下文中也简称之为HCV聚合酶)，是该病毒生长所必需的酶。一般认为，具有一条单链正链RNA基因的HCV的基因复制，涉及互补的负链RNA的合成，该合成以正链RNA为模板，并以得到的负链RNA为模板来放大所述的正链RNA。已经发现，蛋白质前体用于HCV编码的称作NS5B的部分，具有依赖RNA的RNA聚合酶活性(EMBO J.，15，12-22，1996)，并且认为在HCV基因复制中起主要的作用。因此，HCV聚合酶抑制剂可以作为抗-HCV药物开发的目标，人们热切地期待这种药物的开发。但是，象以其它作用机制为基础的其它开发尝试一样，有效的HCV聚合酶抑制剂还没有开发出来。这种情况下，没有任何药剂可以令人满意地治疗丙型肝炎。下面公开与本专利技术的化合物较为相似的已知化合物。已知具有苯并咪唑骨架的丙型肝炎的治疗剂公开于WO97/36866，根据PCT的日本专利申请公开号为2000-511899(EP906097)和WO99/51619中。WO97/36866公开了下面的化合物D等，以及这些化合物的HCV解旋酶抑制活性。根据PCT的日本专利申请公开号为2000-511899(EP906097)公开了下面的化合物E等，而WO99/51619公开了下面的化合物F等，在这两份专利中均提及这些化合物可作为有效的HCV抑制剂。但是这些出版物中均不包括本说明书中所公开的化合物，或者暗示性地公开本说明书中所公开的化合物。 compound D 化合物E 化合物F已知的具有苯并咪唑骨架的抗肝炎病毒剂公开在根本PCT的日本专利申请公开号为2000-503017(WO97/25316)和根椐PCT的日本专利申请公开号为10-505092(WO96/7646)中。WO97/25316公开了下面用于治疗病毒感染的化合物A等。目标病毒为DNA病毒，如乙肝病毒等。但是，这些出版物中不包括本说明书中所公开的化合物，或者有关HCV的描述或暗示。根据PCT的日本专利申请公开号为10-505092，公开了下面用于治疗病毒感染的化合物B等。目标病毒为DNA病毒，如疱疹病毒和乙肝病毒。但是，这些出版物中不包括本说明书中所公开的化合物，或者有关HCV的描述或暗示。 化合物A 化合物B 具有抗病毒活性的苯并咪唑衍生物已经公开于JP-A-3-31264，US3644382和US3778504中。另外，WO98/37072公开了作为肿瘤坏死因子(TNF)和环状AMP抑制剂的苯并咪唑衍生物，用作抗-人类免疫缺陷病毒(HIV)剂和抗炎剂。WO98/05327公开了作为逆转录抑制剂的苯并咪唑衍生物，用作抗-HIV剂。J.Med.Chem.(13(4)，697-704，1970)公开了作为神经氨糖酸苷酶抑制剂的苯并咪唑衍生物，用作抗-流感病毒剂。但是，这些出版物中没有一个包括本专利技术的化合物或有关抗-HCV作用的描述或暗示。已知具有药学用途而不作为抗病毒剂的苯并咪唑衍生物公开于JP-A-8-501318(US5824651)和JP-A-8-134073(US5563243)中。这些出版物公开了下面类似于儿茶酚二醚化合物的化合物C等，及其作为抗炎剂的用途。但是，两个出版物均不包括本专利技术的化合物，而且作为作用机理，前者公开了磷酸二酯酶IV而后者公开了TNF。这两个出版物不包括有关抗-HCV作用的描述或暗示。根据PCT的日本专利申请公开号为2000-159749(EP882718)公开了下面的化合物G等，及其治疗支气管炎、肾小球肾炎等用途。但是，该出版物不包括本专利技术的化合物，而仅公开了对磷酸二酯酶IV的抑制和降低血糖作用。该出版物不包括有关抗-HCV作用的描述和暗示。 化合物 C化合物 GWO98/50029，WO98/50030和WO98/50031公开了作为抗肿瘤剂的苯并咪唑衍生物，其具有蛋白质异戊二烯基转移酶作用。尽管该出版物公开了较宽的权利要求范围，但其至少不包括与本专利技术相类似的化合物，也不包括与抗HCV作用有关的描述和暗示。JP-A-8-109169(EP694535)公开了治疗炎症性疾病的速激肽受体拮抗剂的应用，而WO96/35713公开了其作为生长激素释放促进剂的应用，该生长激素释放促进剂是用来治疗骨质疏松症等与生长激素有关的疾病的。但是，没有一个出版物包括有关抗-HCV作用的描述或暗示。JP-A-53-14735公开了除了药物用途之外还可以作为光亮剂的苯并咪唑衍生物，但是该本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面式［Ⅱ］的稠环化合物或其可药用的盐＊＊＊［Ⅱ］其中下列部分＊＊＊为选自下面的稠环＊＊＊其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］每个均独立地为，（１）氢原子，（ ２）Ｃ↓［１－６］烷酰基，（３）羧基，（４）氰基，（５）硝基，（６）Ｃ↓［１－６］烷基，其任选地被１－３个选自下面组Ａ的取代基所取代，组Ａ：卤原子，羟基，羧基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［１－６ ］烷氧基羰基和Ｃ↓［１－６］烷基氨基，（７）－ＣＯＯＲ↑［ａ１］其中Ｒ↑［ａ１］为任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基（定义同上）或任选地被１－５个选自下面组Ｂ的取代基所取代的Ｃ↓［６－１４］芳基Ｃ↓［１－６］烷基，组Ｂ：卤 原子，氰基，硝基，Ｃ↓［１－６］烷基，卤化的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷酰基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＣＯＯＲ↑［ｂ１］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＣＯＮＲ↑［ｂ１］Ｒ↑［ｂ２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＮＲ↑［ｂ１］Ｒ↑［ｂ２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＮＲ↑［ｂ１］－ＣＯＲ↑［ｂ２］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｂ１］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＯＲ↑［ｂ１］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＳＲ↑［ｂ１］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｂ１］和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ｂ１］Ｒ↑［ｂ２］，其中Ｒ↑［ｂ１］和Ｒ↑［ｂ２］每个均独立地为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基且ｒ为０或１－６的整数，（８）－ＣＯＮＲ↑［ａ ２］Ｒ↑［ａ３］其中Ｒ↑［ａ２］和Ｒ↑［ａ３］每个均独立地为氢原子，Ｃ↓［１－６］烷氧基或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基（定义同上），（９）－Ｃ（＝ＮＲ↑［ａ４］）ＮＨ↓［２］其中Ｒ↑［ａ４］为氢原子或羟基，（ １０）－ＮＨＲ↑［ａ５］其中Ｒ↑［ａ５］为氢原子，Ｃ↓［１－６］烷酰基或Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基，（１１）－ＯＲ↑［ａ６］其中Ｒ↑［ａ６］为氢原子或任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基（定义同上），（１２）－ＳＯ↓［ ２］Ｒ↑［ａ７］其中Ｒ↑［ａ７］为羟基，氨基，Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基氨基，或者（１３）－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［ａ...

【技术特征摘要】
JP 1999-12-27 369008/991.下面式[II]的稠环化合物或其可药用的盐 其中下列部分 为选自下面的稠环 和 其中R1，R2，R3和R4每个均独立地为，(1)氢原子，(2)C1-6烷酰基，(3)羧基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C1-6烷基，其任选地被1-3个选自下面组A的取代基所取代，组A卤原子，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨基，(7)-COORa1其中Ra1为任选取代的C1-6烷基(定义同上)或任选地被1-5个选自下面组B的取代基所取代的C6-14芳基C1-6烷基，组B卤原子，氰基，硝基，C1-6烷基，卤化的C1-6烷基，C1-6烷酰基，-(CH2)r-COORb1，-(CH2)r-CONRb1Rb2，-(CH2)r-NRb1Rb2，-(CH2)r-NRb1-CORb2，-(CH2)r-NHSO2Rb1，-(CH2)r-ORb1，-(CH2)r-SRb1，-(CH2)r-SO2Rb1和-(CH2)r-SO2NRb1Rb2，其中Rb1和Rb2每个均独立地为氢原子或C1-6烷基且r为0或1-6的整数，(8)-CONRa2Ra3其中Ra2和Ra3每个均独立地为氢原子，C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(9)-C(＝NRa4)NH2其中Ra4为氢原子或羟基，(10)-NHRa5其中Ra5为氢原子，C1-6烷酰基或C1-6烷基磺酰基，(11)-ORa6其中Ra6为氢原子或任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(12)-SO2Ra7其中Ra7为羟基，氨基，C1-6烷基或C1-6烷基氨基，或者(13)-P(＝O)(ORa31)2其中Ra31为氢原子，任选取代的C1-6烷基(定义同上)或任选地被1-5个选自上面组B的取代基取代的C6-14芳基C1-6烷基，并且R7为氢原子或任选取代的C1-6烷基(定义同上)，环Cy′为(1)C3-8环烷基，其任选地被1-5个选自下面组C的取代基所取代，组C羟基，卤原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者(2) 其中u和v每个均独立地为1-3的整数，环A′为选自苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，环己基，环己烯基，呋喃基和噻吩基的基团，R5′和R6′每个均独立地为(1)氢原子，(2)卤原子，(3)任选取代的C1-6烷基(定义同上)或(4)羟基环B为(1)C6-14芳基，(2)C3-8环烷基或(3)杂环基，其具有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子，每个Z独立地为(1)选自下面组D的基团，(2)C6-14芳基，其任选地被1-5个选自下面组D的取代基所取代，(3)C3-8环烷基，其任选地被1-5个选自下面组D的取代基所取代，(4)C6-14芳基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自下面组D的取代基所取代，或者(5)杂环基，其任选地被1-5个选自下面组D的取代基所取代，其中该杂环基具有1-4选自氧、氮和硫原子的杂原子，组D(a)氢原子，(b)卤原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(f)-(CH2)t-CORa18，(下文中每个t均独立地表示0或1-6的整数)，其中Ra18为(1′)任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(2′)C6-14芳基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，或者(3′)杂环基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，其中该杂环基具有1-4选自氧、氮和硫原子的杂原子，(g)-(CH2)t-COORa19其中Ra19为氢原子，任选取代的C1-6烷基(定义同上)或其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代的C6-14芳基C1-6烷基，(h)-(CH2)t-CONRa27Ra28其中Ra27和Ra28每个均独立地为，(1”)氢原子，(2”)任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(3”)C6-14芳基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(4”)C6-14芳基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(5”)杂环基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(6”)杂环C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，如上面定义的那样，其中该杂环C1-6烷基是被杂环基取代的C1-6烷基，所述的杂环基可任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(7”)C3-8环烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，或者(8”)C3-8环烷基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(i)-(CH2)t-C(＝NRa33)NH2其中Ra33为氢原子或C1-6烷基，(j)-(CH2)t-ORa20其中Ra20为(1′)氢原子，(2′)任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(3′)任选取代的C2-6链烯基(定义同上)，(4′)C2-6炔基，其任选地被1-3个选自上面组A的取代基所取代，(5′)C6-14芳基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(6′)C6-14芳基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(7′)杂环基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(8′)杂环C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(9′)C3-8环烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，或者(10′)C3-8环烷基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(k)-(CH2)t-O-(CH2)p-CORa21其中Ra21为任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代的杂环基或C1-6烷基氨基，且p为0或1-6的整数，(1)-(CH2)t-NRa22Ra23其中Ra22和Ra23每个均独立地为(1′)氢原子，(2′)任选取代的C1-6烷基(定义同上)，(3′)C6-14芳基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(4′)C6-14芳基C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，或者(5′)杂环C1-6烷基，其任选地被1-5个选自上面组B的取代基所取代，(m)-(CH2)t-NRa29CO-Ra24其中Ra29为氢原子，C1-6烷基或C1-6烷酰基，Ra24为任选取代的C1-6烷基(定义同上)，任选地被1-5个选自上面组B的取代基取代的C6-14芳基或任选地被1-5个选自上面组B的取代基取代的杂环基，(n)-(CH2)t-NHSO2-Ra25其...

【专利技术属性】
技术研发人员：桥本宏正，水谷宪二，吉田厚仁，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]