【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的对胰高血糖素受体具有拮抗作用的2-呋喃甲酸酰肼化合物及含此种化合物的药物组合物。
技术介绍
人体中的血糖值是由胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、生长激素等控制的，由于这种调节机制的异常而引发的高血糖状态称为糖尿病。糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)，和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)。I型糖尿病因胰岛素分泌的绝对减少而引起，II型糖尿病因胰岛素分泌相对减少或因外周组织和肝对胰岛素的敏感性降低而引起。不伴随有肥胖的II型糖尿病通常是由胰岛素分泌减少而引起，而伴随有肥胖的II型糖尿病通常是由胰岛素的敏感性下降而引起。此外，除胰岛素之外，胰高血糖素也被认为参与了糖尿病的发病过程。胰高血糖素是由胰腺α细胞分泌的含29个氨基酸的肽类激素。胰高血糖素通过促进糖原分解和葡糖生成来升高血糖水平。胰高血糖素与细胞膜表面含7个-跨膜区的G蛋白偶联受体结合，并通过作为第二信使的cAMP表现出生理作用。在II型糖尿病患者中，血中胰高血糖素水平升高，因而肝葡萄糖产量增加，导致血糖升高。这表明控制胰高血糖素的功能可用来控制肝葡萄糖产量，从而降低血糖水平，缓解糖尿病病人的高血糖状态。据报道肽能胰高血糖素受体拮抗剂能降低糖尿病动物模型的血糖水平(Science 1982，215，1115-1116；Peptides 1989，10，1171-1177；Diabetes 1996，45(Suppl2)220A)。然而，问题是这种肽能胰高血糖素受体拮抗剂易被酶解而不能口服发挥作用。尽管有一些非肽能胰高血糖素受体拮抗剂的报道，但都没应用于临床。因此...
【技术保护点】
一种下面通式（Ⅰ）所代表的２－呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａ是除２－呋喃基以外的取代或未取代的杂芳基，或者下面通式（ａ）所代表的基团，＊＊＊（ａ） 其中Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］中的一个是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、Ｃ↓［１－２］烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基 、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、５－四唑基、磺基（－ＳＯ↓［２］ＯＨ）或氟磺酰基，另一个是氢原子或卤原子，Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］中的一个是－Ｄ－（Ｘ）ｍ－Ｒ↑［６］、芳基或杂芳基，另一个是－Ｅ－（Ｙ）ｎ－Ｒ↑［７］、氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］ ...
【技术特征摘要】
JP 2002-2-1 26012/20021.一种下面通式(I)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物 其中，A是除2-呋喃基以外的取代或未取代的杂芳基，或者下面通式(a)所代表的基团， 其中R4或R5中的一个是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，另一个是氢原子或卤原子，R1或R2中的一个是-D-(X)m-R6、芳基或杂芳基，另一个是-E-(Y)n-R7、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基、可任选被选自卤素、羟基(该羟基本身可任选被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的烷基、烯基和炔基，R3是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或芳基-取代的C1-4烷基，D和E可相同或不同，并独立地代表亚芳基，X和Y可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR8-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，R6和R7可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2- 10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基，其中芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基的烷基部分可任选被羟基取代，R8是氢原子或C1-10烷基羰基，m和n独立地是0或1，条件是芳基、芳基部分、杂芳基、杂芳基部分和亚芳基可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基取代)的1～4个原子或基团所取代。2.一种由下面通式(I0)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物 其中，A0是除2-呋喃基以外的并可任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基或C1-3烷基磺酰基所取代的杂芳基，或者下面通式(a0)所代表的基团， 其中R40是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，R50是氢原子或卤原子，R10或R20中的一个是-D0-(X0)m0-R60、或可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基和亚甲基二氧基的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳基取代的C1-4烷基羰氧基、C1-6烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、芳基取代的C1-4烷基氨基羰氧基、C1-6烷氧基、芳基-取代的C1-4烷氧基、二取代氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，C3-7环烷基、可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基和亚甲基二氧基的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，R30是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，或芳基-取代的C1-4烷基，其中芳基部分可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，D0和E0可相同或不同，并独立地代表可任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基的1～3个原子或基团所取代的亚芳基，X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR80-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，芳基-或杂芳基-取代的C1-4烷基，其中烷基部分可被羟基取代，芳基部分或杂芳基部分可被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，R80是氢原子或C1-10烷基羰基，和m0和n0独立地是0或1。3.如权利要求2所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、生理上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中A0是由通式(a0)所代表的基团。4.如权利要求3所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、生理上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中A0由下面的通式(b0)所代表 其中R40是卤原子、三氟甲基、C2-6炔基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟代磺酰基，R10或R20是-D0-(X0)m0-R60、或可任选被卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或可任选被卤素或羟基所取代的苯基，R30是氢原子，D0和E0是亚苯基，X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基C1-4烷基、萘基甲基、噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中环状基团部分可被选自卤素、C1-4烷基、羟基甲基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和苯基(该苯基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，m0和n0按权利要求2所定义的。5.一种下面通式(Ia)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物， 其中R41是卤原子、三氟甲基、乙炔基、甲基磺酰基、氰基、硝基、叔丁氧基羰基或氨基甲酰基，R11是卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，当R11是卤原子、乙烯基、乙炔基时，R21是可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，及当R11是可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基时，R21是氢原子、卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，其中X1和Y1可相同或不同，并独立地代...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤井昭仁，根来利行，右桥千秋，村田诚，中村惠二，温田隆，松本考史，今野清美，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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