雄-5-烯-3β，17β-二醇的药物组合物及其用途制造技术

用雄－５－烯－３β，１７β－二醇治疗或减少患以下疾病的可能：骨质疏松或更年期症状、或其它受雌激素受体活性影响的疾病和对ＤＨＥＡ治疗反应良好但需要雌激素对雄激素作用有较高比例的病症。包括联合治疗，如药盒和药物组合物，以提供权利要求所述方法的活性组分和组合。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于预防和治疗类固醇的浓度减少或失衡以及对雄激素和/或雌激素活性的提高有很好反应的状况的药物组合物、药盒和方法。本专利技术用雄-5-烯-3β，17β-二醇(下文表示为5-DIOL)或体内能转化为5-DIOL的化合物。相关技术的描述5-DIOL是由还原性的17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)作用，从DHEA生物合成的一种化合物，并且是一种弱雌激素。它对大鼠脑下垂体前叶腺胞质中的雌激素受体的亲和力比17β-雌二醇(E2)低95倍(Simard和Labrie，J.SteroidBiochem.，26539-546，1987)，进一步证实了从人子宫肌层和乳房癌组织中测到的相同参数的数据(Kreitmann和Bayard，J.Steroid Biochem.，111589-1595，1979；Adams等人，Cancer Res.，414720-4926，1981；Poulin和Labrie，Cancer Res.，464933-4937，1986)。在成年女性中发现的血浆水平范围内的浓度，5-DIOL能提高人乳房肿瘤ZR-75-1细胞(其缺少3β-羟类固醇脱氢酶/D5-D4异构酶活力)中的细胞增殖和黄体酮受体水平(Poulin和Labrie，Cancer Res.，464933-4937，1986)和增加MCF-7细胞中的52kDa糖蛋白的雌激素依赖性合成(Adams等人，Cancer Res.，414720-4926，1981)。通常，据信DHEA和DHEA-S血清水平随着年龄的增长减少，并相应地显著减少周围靶组织中雄激素和雌激素的形成，并显著减少由性类固醇诱导的生化和细胞功能。因此，DHEA和DHEA-S被用于治疗各种与性类固醇水平减少和/或失衡相关的病症。最近，我们发现5-DIOL的血清水平随着年龄的递增显著减少。骨质疏松症，一种影响男性和女性的病症，是与雄激素和雌激素的减少相关的。已知雌激素减少骨降解的速率，而雄激素增加骨量。更年期症状也是与雌激素的缺少相关的，并且通常用于更年期前和更年期妇女的低剂量雌激素可减轻血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩、易怒、失眠、没有精神、骨质疏松和其它与更年期相关的症状。另外，乳房癌、心血管病和胰岛素抗性也与DHEA和DHEA-S的血清水平下降有关，已提出将DHEA和DHEA-S用来预防或治疗这些病症。也提出DHEA有益于治疗和/或预防肥胖、糖尿病、动脉硬化、化学诱发的乳房、皮肤和结肠癌、自身免疫性疾病、阿耳茨海默病、记忆丧失、衰老，并能维持活力、肌肉量和长寿。在国际专利公开WO94/16709中公开了DHEA的用途和雄激素和雌激素治疗的益处。已提出DHEA和DHEA-S比标准雄激素和雌激素治疗更有利于这些病症的治疗，因为DHEA和DHEA-S的作用靶向能将DHEA和DHEA-S转化成特异性性类固醇的组织。然而，需要高剂量的DHEA以达到所需的雌激素和雄激素作用。最重要的是，DHEA的雄激素作用占主导，因此对一些需要较高比例雌激素或存在雄激素的副作用问题的病症，特别是在女子，本专利技术能提供较好的雌激素与雄激素的作用比例。专利技术概述本专利技术的目的是提供包括5-DIOL或在体内能转化成5-DIOL的前体药物的药物组合物和药盒的方法。在一些实施例中，药物组合物基本上是由5-DIOL组成的。本专利技术的另一目的是提高需要这种治疗或预防患者体内的5-DIOL，提供治疗或预防性类固醇激素(雄激素和/或雌激素)水平失衡或减少的方法。本专利技术的另一目的是提供通过给予5-DIOL治疗给予雌激素活性反应良好的病症或减少其发病危险性的方法，这些病症包括阴道萎缩、性腺功能减退、性欲减退、皮肤萎缩、尿失禁、脂肪和脂蛋白失衡、动脉粥样硬化、心血管病和更年期症状(热潮红、失眠、阿耳茨海默病、帕金森病、精神疾病、抑郁、记忆丧失)。本专利技术的另一目的是提供通过给予5-DIOL预防和治疗给予雄激素活性反应良好的病症的方法，这些病症包括乳房癌、卵巢癌、子宫内膜癌、性欲减退、皮肤萎缩、皮肤干燥、骨质疏松和更年期症状。许多受性类固醇影响的疾病(如骨质疏松)都对雄激素和雌激素有良好的反应。需要治疗上述疾病或减少其发病危险性的患者是被诊断出患有这些疾病或易于患这些疾病的人。除了特别指出的或上下文明显的以外，本文所用的剂量是指不受药物赋形剂、稀释剂、载体或其它组分影响的活性成分重量，虽然这些添加的组分也是希望包括的(如本文的实施例所示)。任何在制药工业中通常用到的剂型(胶囊、片剂、注射剂等)都适于本专利技术，且术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”包括那些无活性的组分，典型地与活性组分一起包括在工业的剂型中。例如，典型地包括胶囊、片剂、肠溶衣、固态或液态稀释剂或赋形剂、调味剂、防腐剂等本专利技术也包括将活性药物用于药物制造中，来治疗本文所述的疾病(如对该药物敏感)，或将一种组合物中的成分来制造用于治疗疾病的药物，其中治疗还包括所要求的联合治疗的另一成分。本专利技术的另一目的是提供新的避孕方法，包括给予5-DIOL。5-DIOL是脱氢表雄酮(DHEA)的代谢产物。已发现5-DIOL在其雄激素和雌激素作用中有出乎意料的变化(与DHEA相比)。具体地说，5-DIOL的雌激素作用比DHEA强5倍，而其雄激素活性仅比DEHA高1-2倍，因此与DHEA相比，从5-DIOL能够得到的雌激素与雄激素作用的比例约为3.0。另一方面，较高剂量时，5-DIOL产生的最大作用比DHEA的雄激素作用小。所以，与相应剂量的DHEA相比，给予5-DIOL产生的雌激素对雄激素作用偏向雌激素作用。因此，5-DIOL可用于治疗和预防包括低性类固醇水平(其中特别是雌激素水平下降(即比雄激素水平下降的大))的病症。事实上，本专利技术可用于希望雌激素作用程度比雄激素作用大的病症。如下所述，5-DIOL可单独给药，或作为联合治疗的一部分与其它治疗药物组合，如抗雌激素、雄激素、孕激素、雌激素、DHEA、硫酸DHEA、LHRH促效剂或拮抗剂、17β-羟类固醇脱氢酶的抑制剂、芳香酶的抑制剂、性腺性类固醇分泌的抑制剂。在本专利技术的范围中，可用任何5-DIOL的前体药物来替代5-DIOL，包括5-DIOL脂肪酸，因为它们也增加血清中5-DIOL的水平。本专利技术的其它特点和优点可从以下带有附图的本专利技术具体描述中得到。附图简述附图说明图1是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠子宫重量的作用图，这是一个对雌激素敏感的参数。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。图2是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清促黄体激素(LH)浓度的作用图，这是一个雌激素和/或雌激素作用的量度。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。图3是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮给药(每天两次，共7天)，对切除卵巢的大鼠血清DHEA浓度的作用图。完整动物作为辅助对照。将化合物溶解在50％乙醇-50％丙二醇中，以0.1ml给药于背部皮肤(2cm×2cm)。图4是递增剂量的DHEA或5-DIOL经皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
雄－５－烯－３β，１７β－二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，在体内可酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗性类固醇浓度的减少或失衡或减少性类固醇浓度减少或失衡的发生的药物。

【技术特征摘要】
US 1998-6-11 09/096,2861.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，在体内可酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗性类固醇浓度的减少或失衡或减少性类固醇浓度减少或失衡的发生的药物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，还包括在药物中加入至少一种辅助的药物，选自DHEA和DHEA-S。3.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物，但不是二甲酸雄烯二醇的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗绝经期症状或减少绝经期症状的发生的药物。4.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗阴道萎缩或减少阴道萎缩的发生的药物。5.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗性腺功能减退或减少性腺功能减退的发生的药物。6.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗骨质疏松或减少骨质疏松的发生的药物。7.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗性欲减退或减少性欲减退的发生的药物。8.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该活性组分，其特征在于，用于制备治疗皮肤萎缩或减少皮肤萎缩的发生的药物。9.雄-5-烯-3β，17β-二醇或其前体药物的用途，该前体药物是活性组分的药学上非活性的衍生物，并可在体内酶促或自发地转化为该...

【专利技术属性】
技术研发人员：F拉布里，
申请(专利权)人：内部研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]