新型苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式Ｉ的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。本发明专利技术提供的苯胺喹唑啉衍生物或其盐制备工艺简单，重现性好；抗癌活性试验研究结果表明，此类化合物对人表皮癌细胞、人宫颈癌细胞、人低分化胃腺癌细胞、人乳腺癌细胞的增殖都具有明显的抑制作用，大部分化合物的效果要好于阳性对照药吉非替尼，而且本发明专利技术化合物对人乳腺癌细胞的增殖抑制作用均明显好于吉非替尼。

Novel aniline quinazoline derivative and preparation method thereof

The present invention relates to a formula of I quinazoline quinazoline derivatives, a process for their preparation and their use in the treatment of tumors. Aniline quinazoline derivatives or salts thereof provided by the invention has the advantages of simple preparation process, good reproducibility; antitumor activity test results show that can inhibit the proliferation of such compounds significantly in human epidermal carcinoma cells and human cervical carcinoma cells and human gastric carcinoma cells and human breast cancer cells, most of the compounds the effect is better than the positive control drug gefitinib, and inhibition of proliferation of the compounds of the invention of human breast cancer cells were significantly better than gefitinib.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。
技术介绍
近年来，癌症已成为人类致命的疾病之一，化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散、使 肿瘤消退的重要手段。多数传统的化疗药物在直接杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞，毒 副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性，人们已在研究选择性地针对肿瘤细胞发生作 用的抗癌药物。酪氨酸激酶是一个重要的药物靶点，酪氨酸激酶的过度表达可以导致恶性肿瘤。 因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径。人们已 经发现了许多小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮和异黄酮类、喹唑 啉类、硫代肉桂酰胺类、吡咯或吡唑并嘧啶类、喹啉类、吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶类等化合 物。其中喹唑啉类化合物是研究最多的抑制EGFR活性较高的一类化合物。已用于临床 的Iressa和Tarceva都是喹唑啉衍生物。喹唑啉类化合物因其与ATP有相似的结合能力 而成为 EGFR 激酶拮抗剂的首选(Klohs WD. Curr. Opin. Oncol，1997，9 :562-568)。另外， EP0566226, W09961428, W00051587, W00375947, W00132651, W09633980, W09630347 等专利 所报道的抗肿瘤药物几乎都具有4-苯胺基喹唑啉的结构特征，可见，4-苯胺基喹唑啉类衍 生物是一种很有效的酪氨酸激酶抑制剂。另外，分子结构中含有喹唑啉母核的化合物还具有抗疟和抗艾滋病病毒(HIV)活 性；还可用于治疗良性前列腺增生和肥大；也可预防动脉粥样硬化和冠心病。本专利技术人经过长期试验研究，发现了一类抗肿瘤活性良好的新型喹唑啉类化合 物，并基于该发现完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种通式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐权利要求1. 一种式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐2.权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐，其中R5优选取代或非取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基，取代基选自卤素、羟基、烷氧基、 胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基。3.权利要求2所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐，其中R5选自苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴苯基、3-羟基苯基、 3-溴-4-羟基苯基、3，5-二溴-4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、3，4_ 二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-仏N-二甲胺基苯基、 3-氰基苯基、3-甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、3-烯基苯基、3-炔基苯基、4-氰基-2-氟苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基。4.权利要求3所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐，其中R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基；R5选自苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_二甲氧基苯基、3，5_ 二甲氧基苯基、3，4，5_三甲氧基苯基、呋喃基。5.权利要求1、2、3或4中任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐，选自下列化合物或 其盐化合物A 4-苯胺基-6-氟喹唑啉6. 一种权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐的制备方法，所述方法的反应通式如下7.权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的肿瘤选自人表皮癌、宫颈癌、肾癌、胰腺癌、 肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、生殖泌尿道癌、黑 素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。9.一种治疗肿瘤的药物组合物，其含有权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐和 药学上可接受的辅料。全文摘要本专利技术涉及一种式I的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。本专利技术提供的苯胺喹唑啉衍生物或其盐制备工艺简单，重现性好；抗癌活性试验研究结果表明，此类化合物对人表皮癌细胞、人宫颈癌细胞、人低分化胃腺癌细胞、人乳腺癌细胞的增殖都具有明显的抑制作用，大部分化合物的效果要好于阳性对照药吉非替尼，而且本专利技术化合物对人乳腺癌细胞的增殖抑制作用均明显好于吉非替尼。文档编号C07D405/12GK102146076SQ20101012025公开日2011年8月10日 申请日期2010年2月5日 优先权日2010年2月5日专利技术者刘小莉, 张喜全, 徐宏江, 李宝林, 王留昌, 顾红梅 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司, 陕西师范大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ的苯胺喹唑啉衍生物或其盐：式Ｉ其中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４各自独立地选自氢、溴、氟、氯、羟基、取代或非取代的烷基或烷氧基，取代基选自烷氧基；Ｒ５选自取代或非取代的五元或六元芳基或含有一个Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂芳基，取代基选自卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李宝林，王留昌，刘小莉，张喜全，顾红梅，徐宏江，
申请(专利权)人：陕西师范大学，江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]