双重作用抗生素制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，它们是有用的抗微生物剂，对多种多药耐药性细菌有效。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术描述了新化合物和含有这些化合物的抗菌药物组合物，在这些化合物中喹诺酮(quinolone)和噁唑烷酮(oxazolidinone)药效团通过在生理条件下稳定的连接基团而化学连接。这些双重作用化合物是有用的抗微生物剂，它们对多种人和动物病原体有效，所述病原体包括革兰氏阳性好氧细菌如多药耐药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，以及革兰氏阴性菌如卡他摩拉菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血杆菌(Haemophilius influenza)，以及厌氧微生物如类杆菌属(bacteroides spp.)和梭状芽孢杆菌属(Clostridia spp.)，以及抗酸微生物如结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分支杆菌属(Mycobacterium aviumspp.)。抗生素的广泛使用已对微生物施加了选择性进化压力以产生基于遗传的耐药机理。近代医学和社会经济行为通过引起致病微生物生长减慢如与人工关节相关的感染，以及通过支持长期宿主供应，如免疫受损患者，从而加剧了耐药性发展的问题。在医院环境中，数目增加的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus sp.)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株是主要的感染源，它们正变成多药耐药性的，因此如果不是不可能，也是难以治疗的-金黄色葡萄球菌是耐β-内酰胺、喹诺酮的，现在甚至耐万古霉素。-肺炎链球菌正变得耐青霉素，甚至耐新的大环内酯类。-肠球菌耐喹诺酮和万古霉素，而β-内酰胺对这些菌株一直都无效。唯一的选择是使用噁唑烷酮，但这些化合物没有杀菌效应，其安全限度相当低。此外，即使用这些药物，在临床实践中也已经出现耐药性。另外，引起持续感染的微生物正越来越被认为是严重慢性疾病如胃溃疡或心脏病的病原体或辅因子。本专利技术提供式(I)的新化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或配方，式(I)的新化合物是有用的抗微生物剂，并且对多种多药耐药性细菌有效 其中A是直接键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基，或者是两个或多个这些原子或基团的组合；X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；所有这些基团都可以被一、二或更多个卤素原子如F或Cl取代。R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或者可以是环亚烷基或杂环亚烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；R6是H、F、Cl或OMe。应理解，式(I)的某些化合物可以具有互变异构形式，其在下面的描述中仅具体提及或描述一种，式(I)的某些化合物可以具有不同的几何异构体(它们通常被表示为顺式/反式异构体，或者更通常被表示为(E)和(Z)异构体)或者作为一个或多个手性碳原子的结果的不同光学异构体(它们通常在顺序或R/S系统下命名)。此外，一些化合物可以表现出同质多晶。所有这些互变异构形式、几何或光学异构体(以及外消旋物和非对映异构体)和同质多晶形式都包括在本专利技术中。术语烷基指含有1-10，优选1-6个碳原子的饱和或不饱和(即链烯基和炔基)直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2，2-二甲基丁基、正辛基；乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语链烯基和炔基指含有1-10，优选1-6个碳原子的不饱和直链或支链烷基(具有一、二或更多个双键和/或三键，链烯基优选具有一或两个双键，而炔基优选具有一或两个三键)，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、正戊烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基；乙炔基、丙炔基或丁炔基。本文定义的任何链烯基或炔基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语杂烷基指本文中定义的烷基，其中一或多个碳原子被氧、氮、磷或硫原子代替，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，烷氧烷基如甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基，烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基或二乙氨基，烷硫基如甲硫基、乙硫基或异丙硫基，或氰基。它也可以指含有酮基的上述基团之一。术语杂烷基进一步指衍生自羧酸或羧酸酰胺的基团如乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基，羧烷基如羧甲基、羧乙基或羧丙基，羧烷基酯，烷硫基羧氨基，烷氧亚氨基，烷氨基硫代羧氨基或烷氧羰基氨基。本文描述的杂烷基可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、NH2、OH、SH或NO2取代。术语环烷基指具有一、二或更多个环，具有3-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的饱和或部分不饱和(具有一、二或更多个双键和/或三键)环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢化萘、环戊烯或环己-2-烯基。本文定义的任何环烷基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。术语杂环烷基指本文定义的环烷基，其中一、二或更多个碳环原子被一、二或更多个氧、氮、磷或硫原子或S(O)1-2基团，例如哌啶子基、吗啉代或哌嗪代(piperazino)基团代替。术语芳基指具有5-14个碳环原子，优选5或6-10个碳环原子的具有一、二或更多个环的芳环基，例如苯基或萘基。本文定义的任何芳基均可以被一、二或更多个取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、烷基如甲基或乙基、杂烷基如甲氧基、甲氨基、二甲氨基或氰化物取代。术语杂芳基指本文定义的芳基，其中一、二或更多个环碳原子被氧、氮、硼、磷或硫原子代替，例如吡啶基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。术语芳基烷基、烷基芳基和杂芳基烷基、杂烷基芳基指同时或分别包含芳基、杂芳基以及烷基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。本专利技术优选的和/或有利的实施方案是从属权利要求的主题。优选式(I)的化合物，其中R1是H或NH2。进一步优选式(I)的化合物，其中R2是H或F。更优选式(I)的化合物，其中R3是乙基、2-丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或配方：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是键、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＰＯ↓［４］、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯ－、－ＣＯ－Ｏ－ 、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基，或者是两个或多个这些原子或基团的组合；Ｘ是ＣＲ５或Ｎ；Ｙ是ＣＲ６或Ｎ；Ｕ是Ｆ或Ｃｌ；ｎ 是０、１、２或３；Ｒ１是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、烷基或杂烷基；Ｒ２是Ｈ、Ｆ或Ｃｌ；Ｒ３是Ｈ、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；Ｒ４是杂烷基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；Ｒ５是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、烷基或杂烷基，或者Ｒ３和Ｒ５可以经亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或者可以是环亚烷基或杂环亚烷基的一部分；如果Ｒ３不是Ｈ且Ｒ５不是Ｈ 、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ↓［２］或Ｃｌ；Ｒ６是Ｈ、Ｆ、Ｃｌ或ＯＭｅ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-10-4 60/327,1621.式(I)的化合物或其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或配方 其中A是键、NH、O、S、SO、SO2、SO2NH、PO4、-NH-CO-NH-、-CO-NH-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、杂亚烷基、亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、烷基亚芳基或杂芳基亚烷基，或者是两个或多个这些原子或基团的组合；X是CR5或N；Y是CR6或N；U是F或Cl；n是0、1、2或3；R1是H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、烷基或杂烷基；R2是H、F或Cl；R3是H、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R4是杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或杂芳基烷基；R5是H、F、Cl、OH、NH2、烷基或杂烷基，或者R3和R5可以经亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接，或者可以是环亚烷基或杂环亚烷基的一部分；如果R3不是H且R5不是H、F、OH、NH2或Cl；R6是H、F、Cl或OMe。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或NH2。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是H或F。4.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R3是乙基、2-丙基、C3-C6环烷基、苯基或吡啶基，其中所有这些基团可以被一、二或更多个氟原子或氨基取代。5.根据权利要求1-3之任一项的化合物，其中R3是环丙基。6.根据权利要求1-5之任一项的化合物，其中R4是式-NHCOCH＝CH芳基、-O-杂芳基、-NHSO2Me、-NHCOOMe、NHCS2Me、NHCSNH2、-NHCSOMe或-NHCOMe。7.根据权利要求1-5之任一项的化合物，其中R4是乙酰氨基。8.根据权利要求1-3或6-7之任一项的化合物，其中R3和R5一起形成式-O-CH2-N(Me)-或-O-CH2-CH(Me)-的桥。9.根据权利要求1-7之任一项的化合物，其中R5是H、F、Cl或可以被达三个氟原子取代的甲氧基或CF3基。10.根据权利要求1-7之任一项的化合物，其中X是N或CH。11.根据权利要求1-10之任一项的化合物，其中Y是N或CF。12.根据权利要求1-11之任一项的化合物，其中n为0。13.根据权利要求1-12之任一项的化合物，其中A是键。14.根据权利要求1-12之任一项的化合物，其中A是下式的基团 其中基团B是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的杂亚烷基；基团D彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的杂环亚烷基，各杂环亚烷基可以被一、二或更多个氟原子取代和/或可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；基团E彼此独立地是可以被一、二或更多个氟原子取代的亚烷基、-NH-基，或可以被一、二或更多个氟原子取代和/或在任选地存在的氮原子上被烷基或酰基取代的杂亚烷基；基团G彼此独立地是具有1、2、3或4个氮原子的任选地anellated的杂环亚烷基，各杂环亚烷基可以被一、二或更多个氟原子取代和/或可以在一、二、三或四个氮原子上被烷基或酰基取代；基团K是可以被一、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安胡布施韦尔朗，让吕克施佩克林，
申请(专利权)人：莫弗凯姆联合化学股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]