一系列芳基哌嗪化合物为用于治疗涉及或由所述５－羟色胺１↓［Ａ］受体影响的疾病的有效的药物；所述化合物为特别有效的该受体的拮抗剂，并且特别是用于缓解尼古丁和烟草戒断的症状。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
Aryl piperazine compounds having 5- serotonin 1* receptor activity
A series of effective drugs for the treatment of aryl piperazine compounds involving or by the 5 hydroxytryptamine A receptor 1: effects of the disease; the compounds are antagonists of this receptor is particularly effective, and are particularly useful for alleviating the symptoms of nicotine and tobacco withdrawal.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药理学和药物化学领域，并且提供了新的用于治疗由5-羟色胺影响的神经系统障碍引起或影响的疾病的药物，尤其是那些涉及所述1A受体的紊乱引起或影响的疾病的药物。
技术介绍
近年来，药学研究已经发现含有单胺的大脑神经元在大量的生理过程中是极其重要的，其非常强烈地影响许多心理以及影响个性过程。尤其是已经发现血清素(5-羟色胺；5-HT)对许多影响生理和心理功能是很关键的。影响大脑中5-羟色胺功能的药物相应地也是非常重要的，并且目前可用于令人惊奇地大量不同的疗法。从机制和治疗的观点考虑，早期那几代影响5-羟色胺的药物试图具有多种不同的生理功能。最近，在体内或离体单独受体上研究所述药物的功能已是可能的，并且也已认识到具有单一作用机理的治疗药物对患者经常是有利的。因此目前研究的目的是发现不仅仅仅影响5-羟色胺功能的药物，而且要发现在单一的可确定的受体上仅影响5-羟色胺的单一功能的药物。
技术实现思路
本专利技术提供作为所述5-羟色胺1A受体的拮抗剂具有高选择性活性的化合物。本专利技术提供一系列新芳基哌嗪化合物、使用它们用于药用目的的方法和由此所述化合物可便利给药的药用组合物。本专利技术也提供拮抗所述5HT-1A受体的方法和涉及它们在所述5HT-1A受体上作用的治疗方法。这样的治疗方法尤其包括缓解由烟草或尼古丁使用的戒断或部分戒断引起的症状的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者式I化合物或者它们的药学上可接受的盐、外消旋体、旋光异构体或溶剂合物 其中Ar1为由一至三个选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤代、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基或卤代的取代基取代的单-或双-环芳基或杂芳基；R1为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基；R2为由一或两个选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤代、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基或卤代的取代基取代的苯基、萘基或(C3-C12)环烷基；R3选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基卤代、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基或卤代；X为-C(＝O)-、-CHOH-或-CH2-。另外，这样的治疗方法包括治疗焦虑、抑郁、高血压、识别障碍、精神病、睡眠障碍、胃动力障碍、性机能紊乱、大脑损伤、记忆丧失、饮食障碍和肥胖症、物质滥用、强迫观念与行为疾病、惊恐障碍和偏头痛的方法。由本专利技术提供的另一个治疗方法是用于增强5-羟色胺重摄取抑制剂的作用的方法，该方法包括给予患者与所述5-羟色胺重摄取抑制剂联合的有效量的式I化合物。更详细地讲，本专利技术提供式Ia化合物或者它们的药学上可接受的盐 式Ia。所述式Ia化合物包括在所述式I化合物的范围内，并由此用于在此描述的有关式I的化合物的方法中。例如，本专利技术提供拮抗所述5HT-1A受体的方法和涉及它们对所述5HT-1A受体作用的治疗方法。这样的治疗方法包括尤其是缓解由烟草或尼古丁使用的戒断或部分戒断引起的症状的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者有效量的式Ia化合物。另外，这样的治疗方法包括治疗焦虑、抑郁、高血压、识别障碍、精神病、睡眠障碍、胃动力障碍、性机能紊乱、大脑损伤、记忆丧失、饮食障碍和肥胖症、物质滥用、强迫观念与行为疾病、惊恐障碍和偏头痛的方法。此外，本专利技术提供了用于增强5-羟色胺重摄取抑制剂的作用的方法，该方法包括给予患者与所述5-羟色胺重摄取抑制剂联合的有效量的式Ia化合物。本专利技术还提供了帮助患者在停止或减少烟草或尼古丁使用的方法，该方法包括包括给予患者有效量的式I或式Ia化合物。本专利技术也包括式I和式Ia化合物的新的合成方法、新中间体的合成方法，并且进一步包括本身为新的中间体。优选实施方案的描述在本文件中，所有浓度、量、比率等的描述将以重量单位表示，除非另外指出。所有温度以摄氏度表示。化合物人们认为对技术人员读者而言，以上所述化合物的一般描述足以解释它们的性质；也鼓励对以下所述实施例加以注意。将提供一些另外的描述以确保不发生误解。在一般描述中，所述一般化学术语全部以它们正常和习惯的含义来使用。例如，依基团大小而定，小的烷基和烷氧基如(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、戊基、3-甲基丁基、己基和分支己基和如同可被单独命名的基团允许的那样的相应的烷氧基。在一个基团上允许存在多个可能的取代基，如在Ar基团上允许有一至三个烷基、烷氧基或卤代基团，读者可以理解仅使用电子上和立体上可行的取代基。在此使用的术语“链烯基”表示不饱和的分支的或线性的具有至少一个双键的基团。这样基团的实例包括基团如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基以及直链和支链的二烯和三烯。术语“炔基”意指这样的基团如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基以及二-和三-炔基。术语“(C1-C6)烷硫基”定义为通过一个硫原子连接于该分子剩余部分的直形和分支的具有一至六个碳原子的烷基链。一般的(C1-C6)烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。术语“(C1-C6)烷基卤代”指的是具有一个或多个独立选自连接在一个或多个可行的碳原子的卤原子的烷基取代基。这些术语包括氯甲基、溴乙基、三氟乙基、三氟甲基、3-溴丙基、2-溴丙基、3-氯丁基、2，3-二氯丁基、3-氯-2-溴-丁基、三氯甲基、二氯乙基、1，4-二氯丁基、3-溴戊基、1，3-二氯丁基、1，1-二氯丙基等。更优选的(C1-C6)烷基卤代为三氯甲基、三氯乙基和三氟甲基。最优选的(C1-C6)烷基卤代为三氟甲基。术语“(C3-C8)环烷基”包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“(C3-C8)环烷基”包括(C3-C6)环烷基。术语“(C3-C8)环烯基”表示具有3至8个碳原子的烯键式不饱和环，其包括基团如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基等。术语“(C3-C8)环烯基”包括(C3-C6)环烯基。术语“芳基”表示苯基或萘基。术语“双环”表示不饱和的或饱和的稳定的7-至12-元桥或稠和的双环碳环。该双环可连接在任何可得到稳定结构的碳原子上。所述术语包括(但不局限于)萘基、二环己基、二环己烯基等。术语“单或双环杂芳基”意指衍生自具有5至14个环原子并含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的单环或多环芳环基团。典型的杂环基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、中氮茚基、异喹啉基、苯并噻吩基、异中氮茚基、噁唑基、吲哚基、咔唑基、降哈尔满基(norharmanyl)、氮杂吲哚基、二苯并呋喃基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、anthranilyl、嘌呤基、吡啶基、苯基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基。用于上式的术语“卤”或“卤代物”指的是氟代、氯代、溴代或碘代。术语“非质子溶剂”意指其不含有酸性本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基；Ｒ↑［２］为由一或两个选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基卤代、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烯基或卤代的取代基取代的苯基、萘基或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］）环烷基；Ｒ↑［３］选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷硫基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基卤代、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烯基或卤代。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：AG戈德弗雷，DT科尔曼，JC奥托勒，YC徐，TY张，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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