抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物制造技术

本发明专利技术提供式Ⅰ的某些化合物，其中Ａ↓［１］是Ｏ、Ｓ或－Ｎ（Ｒ↑［２］）－，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本发明专利技术的化合物用作高级糖化终产物受体（ＲＡＧＥ）和它的配体，如高级糖化终产物（ＡＧＥｓ）、Ｓ１００／钙粒蛋白／ＥＮ－ＲＡＧＥ、β－淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制，或作为由ＲＡＧＥ引起的人类疾病辅助治疗。这种疾病或病况包括急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和肿瘤的侵入和转移。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物，该化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE)及与它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE，β-淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制，或作为由RAGE引起的人类疾病的辅助治疗。
技术介绍
蛋白质或脂质与醛糖的培育导致非酶糖化和蛋白质上氨基的氧化，以形成Amadori加合物。随着时间的推移，加合物经历另外的重排，脱水和与其它蛋白质的交联，以形成被称作高级糖化终产物(AGEs)的配合物。促进AGEs形成的因子包括延迟的蛋白质循环(如在淀粉样变性病中)、具有高赖氨酸含量的大分子累积、和高血糖水平(如在糖尿病中)(Hori等人，J.Biol.Chem.27025752-761，(1995))。AGEs牵涉各种病症，该病症包括与糖尿病和正常衰老有关的并发症。AGEs显示对如下部分的特异性和可饱和结合微脉管系统上皮细胞上的细胞表面受体、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、间质细胞和神经元。高级糖化终产物的受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白超家庭组元。RAGE的细胞外(N-封端)域包括三个免疫球蛋白类型区域，一个V(可变)类型域，随后为两个C-类型(恒定)域(Neeper等人，J.Biol.Chem.26714998-15004(1992))。在细胞外域之外是单个经膜跨越域和短的、高度带电的细胞溶质尾。N-封端的细胞外域可以由RAGE的蛋白水解作用分离，以产生由V和C域组成的溶解性RAGE(sRAGE)。RAGE在大多数组织中表达，特别是，可在胚胎发生期间在皮质神经元中找到(Hori等人，J.Biol.Chem.27025752-761(1995))。增加的RAGE水平也在老化组织中发现(Schleicher等人，J.Clin.Invest.99(3)457-468(1997))和在糖尿病性视网膜、脉管系统和肾中发现(Schmidt等人，Nature Med.11002-1004(1995))。在不同组织和器官中的RAGE活化导致许多病理生理后果。RAGE牵涉包括如下的各种病况急性和慢性炎症(Hofmann等人，Cell 97889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展如增加的血管渗透性(Wautier等人，J.Clin.Invest.97238-243(1995))，肾病(Teillet等人，J.Am.Soc.Nephrol.111488-1497(2000))，动脉粥样硬化(VIassara等人，The Finnish Medical SocietyDUODECIM，Ann.Med.28419-426(1996))，和视网膜病(Hammes等人，Diabetologia 42603-607(1999))。RAGE也牵涉阿尔茨海默病(Yan等人，Nature 382685-691，(1996))，勃起机能障碍和牵涉肿瘤的侵入和转移(Taguchi等人，Nature 405354-357，(2000))。除AGEs以外，其它化合物可以结合到RAGE上并调节RAGE。在正常发育中，RAGE与两性霉素相互作用，两性霉素是介导培养的胚胎神经元中轴突生长的多肽(Hori等人，1995)。RAGE也显示可与EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相似于钙粒蛋白的蛋白质(Hofmann等人，Cell 97889-901(1999))。也已经表明，RAGE可与β-淀粉状蛋白相互作用(Yan等人，Nature 389589-595，(1997)；Yan等人，Nature 382685-691(1996)；Yan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，945296-5301(1997))。配体如AGEs、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白、CML(NE-羧甲基赖氨酸)、和两性霉素对RAGE的结合已经表明可用来改进各种基因的表达。例如，在RAGE和它的配体之间的许多细胞类型相互作用中，产生氧化应激，该氧化应激因此导致自由基敏感性转录因子NF-KB的活化和NF-KB调节基因，如细胞因子IL-1β，TNF-α等的活化。此外，几种其它调节途径，如包括p21ras，MAP激酶，ERK1和ERK2的那些已经显示为由AGEs和其它配体对RAGE的结合活化。实际上，RAGE自身的转录至少部分是由NF-KB调节的。因此，由配体结合引发的正反馈回路促进上升和通常有害的螺旋。因此，对抗生理配体对RAGE的结合是我们用来降低调节由AGEs和其它RAGE配体的过度浓度引起的病理生理变化的目标。因此，需要开发化合物，该化合物可对抗生理配体对RAGE受体的结合。专利技术概述本专利技术提供取代的苯并咪唑化合物。本专利技术的实施方案提供以下说明的式(I)化合物，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本专利技术的化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE)和它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE，β-淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂。所述化合物用于包括管理、治疗、控制和/或作为由RAGE引起的人类疾病辅助治疗的各种应用场合。这样的疾病或病况包括急性和慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和肿瘤侵入和转移。专利技术详述在第一方面，如以下更详细讨论的那样，本专利技术提供某些取代的唑化合物。这样的化合物用于调节，优选用于抑制RAGE与其生理配体的相互作用。在第二方面，本专利技术提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐 其中R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、-炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3-R5，其中G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物，或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］包括－氢、－芳基、－杂芳基、－环烷基、－杂环基、－烷基、－烯基、－炔基、－亚烷基－芳基、－亚烷基－杂芳基、－亚烷基－杂环基、－亚烷基－环烷基、－稠 合环烷基芳基、－稠合环烷基杂芳基、－稠合杂环基芳基、－稠合杂环基杂芳基、－亚烷基－稠合环烷基芳基、－亚烷基－稠合环烷基杂芳基、－亚烷基－稠合杂环基芳基、－亚烷基－稠合杂环基杂芳基、或－Ｇ↓［１］－Ｇ↓［２］－Ｇ↓［３］－Ｒ↓［５］， 其中Ｇ↓［１］和Ｇ↓［３］独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、（芳基）亚烷基、（杂芳基）亚烷基、（芳基）亚烯基、（杂芳基）亚烯基、或直接键；Ｇ↓［２］包括－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｎ （Ｒ↓［６］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［６］）－、－Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｎ（Ｒ↓［６］）－、Ｎ（Ｒ↓［６］）Ｓ（Ｏ↓［２］）－、－Ｏ－亚烷基－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ）Ｃ－亚烷基－Ｏ－、－Ｏ－亚烷基－、－亚烷基－Ｏ－、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中Ｒ↓［６］包括氢、芳基、烷基、－亚烷基－芳基、烷氧基、或－亚烷基－Ｏ－芳基；和Ｒ↓［５］包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、－亚烷基－芳基、－亚烷基－杂芳基、－亚烷基－杂环基、－亚烷基－环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合 杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、－亚烷基－稠合环烷基芳基、－亚烷基－稠合环烷基杂芳基、－亚烷基－稠合杂环基芳基、或－亚烷基－稠合杂环基杂芳基；Ａ↓［１］包括Ｏ、Ｓ、或－Ｎ（Ｒ↓［２］）－；其中Ｒ↓［２］包括ａ） －Ｈ；ｂ）－芳基；ｃ）－杂芳基；ｄ）－环烷基；ｅ）－杂环基；ｆ）－烷基；ｇ）－烯基；ｈ）－炔基；ｉ）－亚烷基－芳基，ｊ）－亚烷基－杂芳基，ｋ）－亚烷基－杂环基， ｌ）－亚烷基－环烷基；ｍ）－稠合环烷基芳基，ｎ）－稠合环烷基杂芳基，ｏ）－稠合杂环基芳基，ｐ）－稠合杂环基杂芳基；ｑ）－亚烷基...

【技术特征摘要】
US 2002-3-5 60/361,9831.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐 其中R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、-炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3-R5，其中G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；A1包括O、S、或-N(R2)-；其中R2包括a)-H；b)-芳基；c)-杂芳基；d)-环烷基；e)-杂环基；f)-烷基；g)-烯基；h)-炔基；i)-亚烷基-芳基，j)-亚烷基-杂芳基，k)-亚烷基-杂环基，l)-亚烷基-环烷基；m)-稠合环烷基芳基，n)-稠合环烷基杂芳基，o)-稠合杂环基芳基，p)-稠合杂环基杂芳基；q)-亚烷基-稠合环烷基芳基，r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，s)-亚烷基-稠合杂环基芳基，t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或u)下式的基团 其中A3包括芳基或杂芳基；L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；和L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；R3和R4独立地包括a)-氢，b)-卤素，c)-羟基，d)-氰基，e)-氨基甲酰基，f)-羧基，g)-芳基，h)-杂芳基，i)-环烷基，j)-杂环基，k)-烷基，l)-烯基，m)-炔基，n)-亚烷基-芳基，o)-亚烷基-杂芳基，p)-亚烷基-杂环基，q)-亚烷基-环烷基，r)-稠合环烷基芳基，s)-稠合环烷基杂芳基，t)-稠合杂环基芳基，u)-稠合杂环基杂芳基，v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；z)-C(O)-O-烷基；aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；bb)-C(O)-NH-烷基；cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；dd)-SO2-烷基；ee)-SO2-亚烷基-芳基；ff)-SO2-芳基；gg)-SO2-NH-烷基；hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；ii)-C(O)-烷基；jj)-C(O)-亚烷基-芳基；kk)-G4-G5-G6-R7；ll)-Y1-烷基；mm)-Y1-芳基；nn)-Y1-杂芳基；oo)-Y1-亚烷基-芳基；pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；其中G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接键，其中R8包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、杂芳基、或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中o和p独立地是1、2、3、或4；和X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 其中R14和R15独立地是氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；其中在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15中的芳基和/或烷基可以选择性地由取代基取代1-4次，其中所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团a)-H；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-Y2-烷基；h)-Y2-芳基；i)-Y2-杂芳基；j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；k)-Y2-亚烷基-芳基；l)-Y2-亚烷基-W2-R18；m)-Y3-Y4-NR23R24；n)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；o)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或p)-Y3-Y4-Y5-A2；其中Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、-O-CO-、 或 其中R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y4包括a)-亚烷基；b)-亚烯基；c)-亚炔基；d)-亚芳基；e)-亚杂芳基；f)-亚环烷基；g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-亚杂芳基；j)-亚烷基-亚环烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-亚杂芳基-亚烷基；n)-亚环烷基-亚烷基；o)-亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O2)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；A2包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；和R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，其中s和t独立地是1、2、3、或4；X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 和 其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；其中或者基团R1，R2，R3和R4的至少一个由至少一种如下基团取代式-Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24、-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24、或-Y3-Y4-Y5-A2，条件是不多于一个的R23，R24和R25可包括芳基或杂芳基；或者R2是下式的基团 和其中R3和R4、R3和R2、或R1和R2的一组可以和与其键合的原子一起，构成芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环基、稠合杂芳基环烷基、或稠合杂芳基杂环基环体系，其中所述环体系或R1、R2、R3、或R4由至少一种下式的基团取代a)-Y5-Y6-NR33R34；b)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34；c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或d)-Y5-Y6-Y7-A4；其中Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y6包括a)亚烷基；b)亚烯基；c)亚炔基；d)亚芳基；e)亚杂芳基；f)亚环烷基；g)亚杂环基；h)亚烷基-亚芳基；i)亚烷基-亚杂芳基；j)亚烷基-亚环烷基；k)亚烷基-亚杂环基；l)亚芳基-亚烷基；m)亚杂芳基-亚烷基；n)亚环烷基-亚烷基；o)亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O2)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；A4包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；和R33，R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；条件是R33，R34和R35的两个不是芳基和/或杂芳基；以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合到R33和R34所连接的氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，其中u和v独立地是1、2、3、或4；X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 其中R36和R37独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；和其中所述环体系选择性地由包括如下的取代基取代a)-H；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-Y8-烷基；h)-Y8-芳基；i)-Y8-杂芳基；j)-Y8-亚烷基-芳基；k)-Y8-亚烷基-杂芳基；l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或m)-Y8-亚烷基-W3-R40；其中Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 和 其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；和R38，R39和R40独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；和R38和R39可以结合在一起形成具有键合到R38和R39所连接的氮原子上的式-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环，其中w和x独立地是1、2、3、或4；X7包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 其中R43和R44独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物包括式(Ia)的化合物 其中R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、或-G1-G2-G3-R5，其中G1和G3独立地包括亚烷基或直接键；G2包括-O-、-CO2-、或直接键；和R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、或-亚烷基-环烷基；R2包括a)-氢，b)-芳基，c)-杂芳基，d)-杂环基，e)-烷基，f)-亚烷基-芳基，g)-亚烷基-杂芳基，h)-亚烷基-杂环基，i)-稠合环烷基芳基，j)-稠合环烷基杂芳基，k)-稠合杂环基芳基，l)-稠合杂环基杂芳基，m)-亚烷基-稠合环烷基芳基，n)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，o)-亚烷基-稠合杂环基芳基，p)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或q)下式的基团 其中A3包括芳基或杂芳基；L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；R3和R4独立地包括a)-氢；b)-卤素；c)-羟基；d)-氰基；e)-氨基甲酰基；f)-羧基；g)-芳基；h)-杂芳基；i)-环烷基；j)-杂环基；k)-烷基；l)-烯基；m)-炔基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-杂芳基；p)-亚烷基-杂环基；q)-亚烷基-环烷基；r)-稠合环烷基芳基；s)-稠合环烷基杂芳基；t)-稠合杂环基芳基；u)-稠合杂环基杂芳基；v)-亚烷基-稠合环烷基芳基；w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；x)-亚烷基-稠合杂环基芳基；y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；z)-C(O)-O-烷基；aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；bb)-C(O)-NH-烷基；cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；dd)-SO2-烷基；ee)-SO2-亚烷基-芳基；ff)-SO2-芳基；gg)-SO2-NH-烷基；hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基，ii)-C(O)-烷基；jj)-C(O)-亚烷基-芳基；kk)-G4-G5-G6-R7；ll)-Y1-烷基；mm)-Y1-芳基；nn)-Y1-杂芳基；oo)-Y1-亚烷基-芳基；pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；和rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；其中G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-，-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、或直接键，其中R8包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、-杂芳基、或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中o和p独立地是1、2、3、或4；X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-、 或 条件是R3和R4两者不可以同时为氢。3.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R1包括氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-丁烯基、叔丁基、3-环己基-丙基、3-苯氧基-丙基、甲氧基甲基、4-氟-苯基、3-(4-氯苯氧基)-丙基、2，4，4-三甲基-戊基、1-乙基-丙基、1-丙基-丁基、苄氧基甲基、2-环丙基-乙基、2-苯基-乙基、4-叔丁基苯氧基甲基、4-叔丁基环己基、4-丁基环己基、4-乙基环己基、3-甲氧基羰基-1-丙基、或2-(吡啶-3-基)-乙基。4.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R2包括苯基或1，2，3，4-四氢异喹啉基团，其中苯基由至少一种包括如下的取代基取代a)-Y2-烷基；b)-Y2-芳基；c)-Y2-杂芳基；d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；e)-Y2-亚烷基-芳基；f)-Y2-亚烷基-W2-R18；g)-Y3-Y4-NR23R24；h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或j)-Y3-Y4-Y5-A2；其中Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-和R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基-O-芳基；Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y4包括a)-亚烷基；b)-亚烯基；c)-亚炔基；d)-亚芳基；e)-亚杂芳基；f)-亚环烷基；g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-亚杂芳基；j)-亚烷基-亚环烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-亚杂芳基-亚烷基；n)-亚环烷基-亚烷基；t)-亚杂环基-亚烷基；u)-O-；v)-S-；w)-S(O2)-；或x)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；A2包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b)-咪唑基，或c)-吡啶基；和R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接氮原子上的式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，其中s和t独立地是1、2、3、或4；X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NHSO2NH-， 和 其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-杂芳基。5.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R2包括4-[3-(N，N′-二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、3-[3-(N，N′-二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基、4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-苄氧基-苯基、4-(4-甲基氧基-苯氧基)-苯基、4-(2-己基-4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-苯基-苯氧基)-苯基、4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-苯基、4-(4-甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-氟-苯氧基)-苯基、4-(4-溴-苯氧基)-苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-氨基-苯氧基)-苯基、4-(3-乙基-4-氯-苯氧基)-苯基、4-[2-(N-乙基氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2，2′-二甲基-3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-苯基、4-(4-异烟酰氨基-苯氧基)-苯基、4-[2-(N-甲基-N’-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基、4-[3-(二乙基甲基铵)-丙氧基]-苯基、4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基、4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-苯基、4-(4-甲氧基-萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-羟基-萘-2-基氧基)-苯基、4-(二苯并呋喃-2-基氧基)-苯基、4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、或4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基。6.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R3包括氢；以及R4包括苯基，其中苯基由包括至少一种如下的取代基取代a)-Y2-烷基；b)-Y2-芳基；c)-Y2-杂芳基；d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；e)-Y2-亚烷基-芳基；f)-Y2-亚烷基-W2-R18；g)-Y3-Y4-NR23R24；h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或j)-Y3-Y4-Y5-A2；其中Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-；R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基-O-芳基；Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-CO-、 或 其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-烷基-O-芳基；Y4包括a)-亚烷基；b)-亚烯基；c)-亚炔基；d)-亚芳基；e)-亚杂芳基；f)-亚环烷基；g)-亚杂环基；h)-亚烷基-亚芳基；i)-亚烷基-亚杂芳基；j)-亚烷基-亚环烷基；k)-亚烷基-亚杂环基；l)-亚芳基-亚烷基；m)-亚杂芳基-亚烷基；n)-亚环烷基-亚烷基；o)-亚杂环基-亚烷基；p)-O-；q)-S-；r)-S(O2)-；或s)-S(O)-；其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；A2包括a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合杂芳基杂环基，b...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米亚里，罗伯特C安德鲁，拉梅什高伯拉斯瓦米，安尼塔哈里，夸西阿沃，加桑卡巴加，郭晓川，苏帕纳古普塔，大卫R琼斯，陈新，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]