本发明专利技术涉及治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片及其制备方法，属于药物的剂型设计技术领域，该贴片由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成，其中的复方药物由利尿剂、中枢α－受体兴奋剂及外周α－受体阻滞剂、β－受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素Ⅱ形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成。本发明专利技术可在胸前或耳后给药一次，可迅速达到稳态血药浓度，维持恒定、持久、可控的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，显著降低毒副反应；极大增加病人顺应性，尤其适于高血压的终身治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物的剂型设计
，特别涉及治疗高血压药物的复方经皮控释贴片及其制备方法。
技术介绍
目前我国高血压患者已超过1亿，大多数高血压原因不明，是一种终身性疾病。长期有效地实施降压药物治疗是高血压患者提高生存质量和存活率的主要途径之一。高血压病人需终身使用降压药已成为学术界共识。血压的良好控制主要取决于药物效果、药物不良反应、患者依从性和治疗成本，以上几方面直接关乎治疗的成败与患者的生存。目前，临床上常用的几类治疗高血压药物主要有(1)利尿剂如噻嗪类利尿剂能减轻其它降压药物引起的水钠潴留，增加它们的降压效力，还可减小左心室，是治疗老年高血压的较佳药物。九十年代，美国高血压委员会的指导原则中仍把利尿剂列为首选降压药物之一，但建议应用剂量应小。这类药物主要有氢氯噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、三氯噻嗪、三氟噻嗪、环戊噻嗪等。此外，吲哒帕胺不属于噻嗪类，但它有利尿作用，尚有钙离子拮抗作用，对血脂、血糖无不良影响，对血管平滑肌作用大于利尿作用，但不致引起体位性低血压、心动过速。在一定程度上可替代噻嗪类利尿剂的使用。(2)中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂中枢α-受体兴奋剂通过兴奋中枢延脑突触后膜α2受体和位于延脑腹外侧的咪唑啉受体，可使中枢交感冲动传出减少，血管周围阻力降低，心率减慢，而起到降压作用。这类药物主要有可乐定、莫索尼定等。外周α-受体阻滞剂的作用机制为选择性阻断外周血管α-受体，抑制去甲肾上腺素释放，松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，降低血压。α-受体阻滞剂对高血脂和糖耐量异常者可能有利，能逆转左心室肥厚，改善胰岛素抵抗，明显改善前列腺肥大患者的排尿困难。这类药物主要有哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、阿夫唑嗪、乌拉地尔、萘哌地尔等。(3)β-受体阻滞剂其作用机制为阻断β-受体，减少肾素释放，减少心输出量，从而降低血压。这类药物中的普奈洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔等为脂溶性β-受体阻滞剂，在肝脏中代谢，并能穿透血脑屏障，可有效降低猝死发生率。比索洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔等新一代的β-阻滞剂对β1受体具有高度选择性。此外，塞利洛尔是一种长效的β-受体阻滞剂，具有直接扩血管作用，同时还兼有部分α2受体阻滞和内源性拟交感活性，其减慢心率作用较轻，对老年人及心率偏慢的高血压患者较为合适。属于这类药物的还有阿替洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛等。(4)钙拮抗剂(CAS)该类药物按化学性质可分为四个大的亚类，而根据药代动力学及药效学特性不同，每个亚类又可分为第一代、二代和三代化合物，详见表1。表1 钙拮抗剂的分类 现阶段我国以第一代钙拮抗剂最常用，其代表药物有硝苯地平，尼卡地平，地尔硫卓等。第二代钙拮抗剂分为两个亚类，A类基本上为第一代钙抗剂的缓释、控释制剂，其代表药物有硝苯地平(控释片)、非洛地平(缓释片)等；而B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等，与第一代相比，作用持久，降压作用也强。第三代钙拮抗剂有氨氯地平、拉西地平等，第二代、三代钙拮抗剂每日用药次数少，血浓较为平稳。研究表明，钙拮抗剂仅在极高血液浓度时才成为毒物，这仅发生在速释剂型，因此，第二代、三代钙拮抗剂的缓控释及长效剂型是最为安全、有效的。(5)影响血管紧张素II形成的药物此类药物又可分为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素II受体拮抗剂，详见表2。表2 影响血管紧张素II形成的药物分类 ACEI与血管紧张素I转化酶结合，从而抑制血管紧张素II(Ang II)生成，导致缓激肽分解减慢，结果血管舒张，血压下降。过氧化脂质会损伤细胞膜导致细胞死亡，而卡托普利可显著降低过氧化脂质，有利于降低高血压并发症。对早期高血压患者进行ACEI为基础的抗高血压治疗能使心血管事件的发病率和死亡率的危险性降低。新型ACEI苯那普利、培哚普利、赖诺普利等具有心肌修复作用，并防止修复性纤维化形成。此外，ACEI可扩张肾小球动脉，故能有效降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注，减少白蛋白排泄，与其它几类抗高血压药物相比，只有ACEI能减少尿蛋白和改善肾功能。属于这类药物的还有咪达普利、喹那普利等。血管紧张素II受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物。血管紧张素II受体分为AT1、AT2两种，其中AT1分布于血管、心脏、肾脏、大脑、肾上腺皮质激素，Ang II主要作用于此类受体，使血管收缩，交感神经系统兴奋性增加，导致血压升高。Ang II受体拮抗剂就是与Ang II竞争性争夺AT1。以往高血压药物治疗基本有以下策略，即阶梯治疗，序贯治疗，联合治疗。前二者均以单一药物治疗为基础，它有许多缺点(1)单一用药一般仅可控制40％～60％甚或更少患者的血压，重度高血压效果更差；(2)目前常用药物量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，而副作用可按对数级增加；(3)药物降压后，机体代偿机制，可产生反调节(counter regulatory)，如交感与RAS系统活化及水钠潴留等，可降低甚或抵销降压效果。由于高血压的单一药物治疗有很大局限性，而联合用药具有下述优点(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补，可有效提高血压控制率，对重度高血压效果更好；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量增大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量。以上最终均可促进预后改善，故小剂量联合用药近年来受到广泛关注，并作为国际卫生组织/国际高血压学会降压指南药物治疗重要原则之一。但目前市场上的治疗高血压的药品均为单方药物制剂，一般剂型为口服片剂、注射针剂等，单方使用时如上所述不能达到理想的降压疗效，虽然目前临床医生可按患者治疗需要开出两种或两种以上不同药品的联合处方，但依然存在如下治疗缺陷(1)上述治疗高血压的药物中相当一部分药物肝脏首过效应大，口服用药均须较大剂量才能达到有效血药浓度，使治疗成本增加，但治疗效率低；(2)口服给药，药物吸收受胃肠道因素影响较大，药物吸收和体内代谢个体差异性大，疗效不确定、不可控；(3)需频繁给药，且高血压治疗为长期行为，通常需终身服药，故患者治疗不便，顺应性低； (4)基于上述原因，通常会采取药物加量以达到有效治疗效果，但如此通常会造成较大毒副反应，增加不良反应发生率。因药物经口服途径给药，造成毒副反应后，往往不易挽回，亦会增加治疗风险和成本；(5)从药物经济学角度而言，单一药物加量其治疗成本远大于小剂量药物联用。例如，目前临床上常用的一类降压药物联用非洛地平(Felodipine，Fel)与美托洛尔(Metoprolol，Met)联用，前者为口服给药，后者为口服或静脉给药。因Fel与Met首过效应均较大，口服该药生物利用度低，Fel仅为15％～20％，Met为35％～40％，口服两药均须较大剂量才能达到有效血药浓度，不仅增加了用药成本，而且显著提高了药物不良反应发生率；由于Met半衰期短(消除t1/2约为3～6h)，需频繁给药，通常为一日3次，两药均需长期服用，病人顺应性显著降低，治疗的个体差异性大。但值得注意的是，Fel与Met合用总有本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片，由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成；其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层由复方药物、复合透皮促渗剂及复合的高分子材料组合而成，其中，该压敏胶骨架型含药储库层中含复方药物占储库复合高分子材料的质量比为５～３０％，该复合透皮促渗剂占复合储库高分子材料的质量比为２～１５％；所述的复方药物由利尿剂、中枢α－受体兴奋剂及外周α－受体阻滞剂、β－受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素Ⅱ形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成，所述两种药物的剂量比例为０．５∶１～２０。
【技术特征摘要】
1.一种治疗高血压药物的复方药物经皮控释给药贴片，由依次层叠成一体的背衬层、压敏胶骨架型含药储库层和保护膜组成；其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层由复方药物、复合透皮促渗剂及复合的高分子材料组合而成，其中，该压敏胶骨架型含药储库层中含复方药物占储库复合高分子材料的质量比为5～30％，该复合透皮促渗剂占复合储库高分子材料的质量比为2～15％；所述的复方药物由利尿剂、中枢α-受体兴奋剂及外周α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及影响血管紧张素II形成的药物五类治疗高血压的药物中任意选取两类中各一种药物混合而成，或所述五类药物中同类中两种不同药物混合而成，所述两种药物的剂量比例为0.5∶1～20。2.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由钙拮抗剂类的非洛地平和β-受体阻滞剂类的美托洛尔组成，该非洛地平和美托洛尔的比例为1∶5～20。3.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由利尿剂氢氯噻嗪和β-受体阻滞剂类的美托洛尔组成，该氢氯噻嗪和美托洛尔的比例为1∶0.5～10。4.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由利尿剂氢氯噻嗪和影响血管紧张素II形成的药物喹那普利组成，该氢氯噻嗪和喹那普利的比例为5～20∶1。5.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述复方药物由钙拮抗剂类的非洛地平和影响血管紧张素II形成的药物雷米普利组成，该非洛地平和雷米普利的比例为2～20∶1。6.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述背衬层选用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜、聚四氟乙烯膜、丙纶型无纺布或杜邦无纺布中之一种水难浸透的高分子材料构成，其厚度为0.02～0.3mm。7.如权利要求1所述的经皮控释给药贴片，其特征在于，所述压敏胶骨架型含药储库层的复合高分子材料选取聚异丁烯、聚丙烯酸脂、聚硅氧烷之任一种与丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、凝胶、琼脂、室温交联硅橡胶、聚乙烯醇、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮之任一种或两种组合而成，所述复合透皮促渗剂选取亚砜类、吡咯酮类、氮酮、脂肪酸及其酯类、多元醇类、表面活性剂类、胺及酰胺类、磷脂类之任...
【专利技术属性】
技术研发人员：王睿，王文刚，恽榴红，栾复新，刘泽源，付桂英，柴栋，尚雯，安毛毛，蔡云，
申请(专利权)人：王睿，王文刚，中国人民解放军总医院，中国人民解放军第三零七医院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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