用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物制造技术

用于控制哺乳动物突触传递的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｖ选自共价键和ＣＨ↓［２］；Ｗ选自共价键、ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｘ选自共价键和ＣＨ↓［２］；Ｙ选自共价键、ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｚ选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｌ１选自共价键和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；ｎ是１－５；Ｒ↓［１］选自（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）和（ｌ）；Ｒ↓［２］选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢－３－吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和－ＮＨ↓［２］。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列的N-取代的二氮杂二环化合物、采用这些化合物选择性控制哺乳动物中神经递质释放的方法，以及含有这些化合物的药用组合物。
技术介绍
选择性控制化学突触传递的化合物能用于治疗与突触传递功能失常有关的疾病。这种应用起因于对突触前或突触后化学传递的控制。反过来，控制突触化学传递可直接引起突触膜兴奋性的调节。膜兴奋性的突触前控制是活性化合物对神经末梢中存在的细胞器和酶直接作用的结果，这些细胞器和酶用于合成、储存和释放神经递质及活性再吸收过程。膜兴奋性的突触后控制是活性化合物对响应于神经递质活动的胞质细胞器影响的结果。与化学突触传递有关的过程的解释将帮助更全面地说明本专利技术的有效应用。(化学突触传递的更全面说明参考Hoffman等，“神经递质自主和体壁运动神经系统”Goodman and Gilman’s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman，L.E.Limbird，P.B.Molinoff，R.W.Ruddon和A.Goodman Gilman，eds，Pergamon Press，New Yock，(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅳ化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅳ，Ｚ选自ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］和ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］；Ｌ↓［１］选自共价键和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］；ｎ是１－５；Ｒ↓［１］选自： ＊＊＊Ｒ↓［２］选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢－３－吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和－ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［４］选自氢、烷基和卤素；Ｒ↓［５］选自氢、烷氧基、烷基、 卤素、硝基和－ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［６］选自氢...

【技术特征摘要】
US 1999-1-29 09/2398381.式IV化合物或其药学上可接受的盐 Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基。2.权利要求1的化合物，其中Z是CH2CH2。3.权利要求2的化合物，它是3-(3-哒嗪基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。4.权利要求1的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是5.权利要求4的化合物，其选自3-(6-硝基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氨基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氯-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-6-氟-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；3-(5-氨甲基-3-吡啶基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。6.式V化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基。7.权利要求6的化合物，其中L1是共价键；以及R1是8.式VI化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基。9.权利要求8的化合物，其中Z是CH2；L1是共价键；以及R1是10.权利要求9的化合物，其选自2-(6-氯-3吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；2-(3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5R)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5，6-二氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5S)-2-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1R，5S)-2-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-2，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。11.式VII化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2和CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基。12.权利要求11的化合物，其中L1是共价键；以及R1是13.权利要求12的化合物，其选自(1R，5R)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1R，5R)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；(1S，5S)-6-(3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷；和(1S，5S)-6-(6-氯-3-吡啶基)-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷。14.式VIII化合物或其药学上可接受的盐 其中Z选自CH2CH2和CH2CH2CH2；L1选自共价键和(CH2)n；n是1-5；R1选自 和 R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、苄氧基羰基、氰基烷基、二氢-3-吡啶基羰基、羟基、羟基烷基、苯氧基羰基和-NH2；R4选自氢、烷基和卤素；R5选自氢、烷氧基、烷基、卤素、硝基和-NH2；R6选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、5-四唑基、-NR7SO2R8、-C(NR7)NR7R8、-CH2C(NR7)NR7R8、-C(NOR7)R8、-C(NCN)R7、-C(NNR7R8)R8、-S(O)2OR7和-S(O)2R7；R7和R8独立选自氢和烷基。15.权利要求14的化合物，其中Z是CH2CH2；L1是共价键；以及R1是16.权利要求1 5的化合物，其选自9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(5-溴-6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(6-氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1R，6S)-9-(3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5，6-二氯-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-乙炔基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氯-5-氰基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-乙炔基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；(1S，6R)-9-(5-氰基-6-氟-3-吡啶基)-3，9-二氮杂二环[4.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：WH邦内勒，DB克里斯蒂纳，JF达尔宁，MJ达特，MD梅耶，KB赖特，MR施里姆普夫，KB西皮，RB托彭斯，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]