二肽腈组织蛋白酶K抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的二肽腈组织蛋白酶Ｋ抑制剂或其可药用盐或酯，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］低级烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］和与其相连的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基环，和Ｈｅｔ为取代或未取代的含氮杂环取代基，其例如用于治疗或预防与组织蛋白酶Ｋ有关的疾病或医疗状况。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
二肽腈组织蛋白酶k抑制剂的制作方法本申请是中国专利申请01804809.9的分案申请，该中国专利申请的申请日为2001年2月8日，专利技术名称是“二肽腈组织蛋白酶K抑制剂”。本专利技术涉及半胱氨酸蛋白酶抑制剂，特别是涉及二肽腈组织蛋白酶K抑制剂和它们用于治疗或预防与组织蛋白酶K相关的疾病或医疗状况的药物用途。组织蛋白酶K是溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶家族中的一种，例如组织蛋白酶B、K、L和S，其与各种疾病有关，包括炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、肿瘤(特别是肿瘤侵入和肿瘤转移)、冠状疾病、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂和去稳定作用)、自身免疫病、呼吸疾病、传染性疾病和免疫学介导的疾病(包括移植排异)。我们的共同未决国际专利申请WO 99/24460描述了作为半胱氨酸组织蛋白酶抑制剂的二肽腈和其在治疗半胱氨酸组织蛋白酶依赖的疾病或医疗状况中的用途。已制备新的二肽腈化合物作为组织蛋白酶K的抑制剂，而所述化合物也具有用于药物应用的所需性质。按照本专利技术，提供了式I的化合物或其可药用盐或酯 其中，R1和R2彼此独立地为H或C1-C7低级烷基，或R1和R2和与其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，和Het为取代或未取代的含氮杂环取代基，条件是Het不是4-吡咯-1-基。Het取代基可位于苯基环的2位或3位，当然，优选为4位。在本专利技术中，“含氮杂环”是指包含至少1个氮原子，2-10个碳原子，优选3-7个碳原子，最优选4或5个碳原子，并选择性地包含选自O、S或优选N的一个或多个其它杂原子的杂环体系。Het可包含不饱和杂环，如芳族含氮杂环；当然，优选包含饱和的含氮杂环。特别优选的饱和含氮杂环为哌嗪基，优选哌嗪-1-基，或哌啶基，优选哌啶-4-基。Het可被一个或多个取代基取代，例如，被至多5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C4烷基(例如被下述基团取代的烷基羟基、烷氧基、氨基、取代或未取代的的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、芳基或杂环基)、C1-C4烷氧基。优选Het在氮原子处被取代，最优选在氮原子处被单取代。Het的优选取代基为C1-C7低级烷基、C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基、C5-C10芳基-C1-C7低级烷基或C3-C8环烷基。R1和R2作为C1-C7低级烷基优选相同，例如，甲基，或者R1和R2与和其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，例如环丙基环。最优选R1和R2均为H。因此，在本专利技术特别优选的实施方案中，提供了式II的化合物或其可药用盐或酯 其中，X为CH或N，和R为H、C1-C7低级烷基、C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基、C5-C10芳基-C1-C7低级烷基或C3-C8环烷基。因此，R作为C1-C7低级烷基的具体实例为甲基、乙基、正丙基或异丙基。R作为C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基的具体实例为甲氧基乙基。R作为C5-C10芳基C1-C7低级烷基的具体实例为苄基。R作为C3-C8环烷基的具体实例为环戊基。式II的具体化合物实例为N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-异丙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-环戊基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，和N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲酰胺。式I和II化合物和以上的具体化合物以下被称之为本专利技术的化合物。本专利技术的化合物可通过使相应的Het取代的苯甲酸衍生物与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基酰胺进行偶联制得。例如，使苯甲酸衍生物，优选以其盐酸盐形式与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基酰胺混合，例如，在HOBT(1-羟基苯并三唑)，WSCD和三乙胺存在下，在溶液中，例如在DMF中，并进行搅拌，例如在室温下搅拌过夜。可通过下述方式回收产物，例如可通过蒸发溶剂，再用碳酸钠水溶液洗涤，优选在温和的碱性条件下，随后例如用乙酸乙酯进行溶剂萃取，对萃取液进行干燥，例如用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发并过滤。可以采用其它过程和试剂；例如，在以下实施例中所述的过程和试剂。因此，另一方面，本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括使相应的式III的Het取代的苯甲酸衍生物 与1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺进行偶联 1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺可这样制备使1-氨基-环己烷甲酸，通常为适宜的氨基保护形式，例如FMOC-1-氨基-环己烷甲酸，与2氨基乙腈进行偶联反应。例如，FMOC-1-氨基-环己烷甲酸，例如与HOBT和WSCD一起加至2-氨基乙腈和三乙胺的DMF溶液中，将混合物在25℃下搅拌过夜。按照实施例中所述回收1-氨基-环己烷甲酸氰基甲基-酰胺。可按照实施例所述制备FMOC-1-氨基-环己烷甲酸。本专利技术的化合物可以游离形式或其盐形式(当存在成盐基团时)获得。具有碱性基团的本专利技术的化合物可转化成酸加成盐，特别是可药用盐。这些盐是例如与无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或盐酸形成的，或者与有机羧酸形成的，如(C1-C4)烷羧酸，这些羧酸例如为未取代或被卤素取代的，例如，乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天门冬氨酸或谷氨酸，或者是与有机磺酸形成的，如(C1-C4)-烷磺酸(例如甲磺酸)或来取代或取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。考虑到游离化合物与其盐形式的化合物的紧密关系，在本文中所指的化合物也包括其相应的盐，只要这种盐是可能的或在具体情形下是适宜的。化合物(包括其盐)也可以以其水合物形式获得，或包括用于其结晶过程的其它溶剂。本专利技术的化合物显示出对哺乳动物有价值的药理学性质，特别适用于作为组织蛋白酶K的抑制剂。本专利技术化合物的组织蛋白酶K抑制作用可通过体外测量重组人体组织蛋白酶K的抑制作用来说明。体外试验按照下述进行对组织蛋白酶K该试验在96个孔的微量滴定板上在室温下进行，采用重组人体组织蛋白酶K。组织蛋白酶K的抑制作用的测量是在恒定酶(0.16nM)和底物浓度(5本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或其可药用盐或酯＊＊＊其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］低级烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］和与其相连的碳原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基环，和Ｈｅｔ为取代或未取代的 含氮杂环取代基，条件是，Ｈｅｔ不是４－吡咯－１－基。

【技术特征摘要】
GB 2000-2-10 0003111.21.式I的化合物或其可药用盐或酯 其中，R1和R2彼此独立地为H或C1-C7低级烷基，或R1和R2和与其相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基环，和Het为取代或未取代的含氮杂环取代基，条件是，Het不是4-吡咯-1-基。2.根据权利要求1的式II的化合物或其可药用盐或酯 其中，X为CH或N，和R为C1-C7低级烷基、C1-C7低级烷氧基-C1-C7低级烷基、C5-C10芳基-C1-C7低级烷基或C3-C8环烷基。3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其选自N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-(4--苄基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-4-[4-(2-甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M米斯巴赫，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]