L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱在制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的联合药物中制造技术

本发明专利技术描述了Ｌ－肉碱、乙酰Ｌ－肉碱和丙酰Ｌ－肉碱或其可药用盐之一用于制备治疗任何起因的精子减少精子活力不足畸形精子的药物的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
L－肉碱、乙酰l－肉碱和丙酰l－肉碱治疗精子减少精子活力不足畸形精子的联合应用的制作方法在此描述的专利技术涉及联合使用L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱制备用于治疗任何起因的精子减少精子活力不足畸形精子(oligoasthenoteratospermia)的药物炎性、特发性、激素性或与精索静脉曲张相关。所有这些形式的不育症的最终共同途径是局部积聚氧自由基(Pasqualotto F.E.等，Fertil.Steril.73459-464，1999)。为了对抗这种积聚，可使用抗氧化药物。大多数目前在药物市场上可得到的抗氧化剂(维生素E、谷胱甘肽、NADH)的作用方式与三羧酸循环无关，因此，其作用方式仅仅与药物剂量而不与细胞代谢相关。人类精子发生的实质上的局部解剖和时间的异质性(在相同睾丸内)(Silber S.J.，Ciin.Obstet.Gynaecol.43843-888，1999)使得不可能建立抗氧化剂的“固定”剂量，因为这会导致服药过量和不足。过度降低氧自由基导致对顶体和精子的获能反应的抑制(Ochenforf F.R.，Hum.Reprod.Update.5399-402，1999)，而太高的浓度则导致精子本身的形态异常(Gattuccio F.等，Varicocele 2000，Cofese Editore，Palermo 2000)。在Human Reprod.133090-3093，1998中，提出了基于US多普勒结果区分阻塞性和非阻塞性精子缺乏的半定量评分体系。在Human.Reprod.152554-2558，2000中，报道了在非阻塞性精子缺乏患者中跨纵隔的睾丸动脉的抵抗力指数显著大于对照和精子减少精子活力不足患者。在Fertil.Steril.751088-1094，2001中，报道了在阻塞性精子缺乏中睾丸动脉的搏动指数高于非阻塞性精子缺乏。在J.Urol.163135，2000中，报道了在患有精子发生成熟停滞(也就是说患有生殖细胞发育不良)的对象中，睾丸内血流和血流速率显著降低。精子在睾丸中产生，并在附睾中经历性腺后成熟，以获得其受精能力。在血浆中，高分子量蛋白质和小分子如游离肉碱促进配子成熟成为有能力的功能性细胞。来自血浆的附睾L-肉碱对精子具有有益的作用。其通过被动扩散进入精子，并且只在成熟精子中被乙酰化。游离和乙酰化肉碱的内源性库与精子活力的累进百分比之间的关系表明与鞭毛运动相关的更为重要的代谢功能。因此，在附睾中精子活动的开始可能不依赖于肉碱系统，而乙酰L-肉碱的能量特性在“能量危机”情形中有关。游离肉碱在成熟精子的胞质中的积聚不得不被认为是线粒体代谢的一种保护形式，其对这些分离细胞的存活有用。已知L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱的联合应用。在欧洲专利EP 0 973 415中，描述了一种饮食营养组合物，其由L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱组成，用于经受强体力劳动的运动员，或者用于衰弱的个体。在专利申请WO 99/17623中，描述了一种饮食营养组合物，其由L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱组成，用于治疗酒精戒断综合征。还已知L-肉碱和烷酰基L-肉碱用于治疗男性不育症的用途。在Drugs Exptl.Clin.Res.XXI(4)157-159，1995中，报道了在患有特发性精子活力不足的一组患者中施用L-肉碱在所治疗的47名患者中的37名患者中改善精子活力并增加精子计数。在Dermatol.Monatschr.169572-575，1983中，证实了相同的结果。在Andrologia，26155-159，1994中，报道了在不育症患者中施用L-肉碱使精子活力在量和质上都有显著改善。在Fertilitt 41-4，1988中，报道了在不育症患者中L-肉碱治疗使精子中的肉碱水平升高并且同时增加精子活力和精子计数。Loumbakis P.等(European Association of Urology第12次会议，Paris，1-4 September，1996)报道了初步的数据，表明施用L-肉碱对精子质量可能具有积极作用。在Acta Eur.Fertil.23(5)221-224，1992中，报道了在患有特发性精子减少精子活力不足的患者中使用乙酰L-肉碱对精子密度没有作用，但诱导精子活力的进行性增加。在US 6,090,848中，报道了L-肉碱和乙酰L-肉碱的组合可用于治疗精子减少精子活力不足畸形精子。上面提及的已知的化合物无疑被认为是好的治疗剂，但仍然表现出一些缺点。事实上，如上所述，在Drugs Exptl.Clin.Res.XXI(4)157-159，1995中，报道了向患有特发性精子减少精子活力不足畸形精子的一组患者施用L-肉碱在47名治疗患者中的37名患者中改善精子计数并增加精子活力，而在Acta Eur.Fertil.23(5)221-224，1992中，报道了在患有特发性精子减少精子活力不足的患者中使用乙酰L-肉碱对精子密度没有影响。在US 6,090,848中描述的组合被认为是迄今为止已知的最好一种组合，其在研究本专利技术组合物的活性期间被用作参照化合物。所获得的结果报道于下文，证实了在US 6,090,848中描述的组合物的活性，但也令人惊奇和出人意料之外地证实了本专利技术的组合比US 6,090,848中描述的组合物更具活性。在医学领域，仍然强烈感到需要获得用于治疗精子减少精子活力不足畸形精子的组合物，其不表现出上述已知化合物的缺点，或者其改进用目前使用的已知组合物中最好的组合物所获得的结果。现已发现，联合使用L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐之一被证实在对所有形式的精子减少精子活力不足畸形精子的治疗中能发挥惊人的协同作用。因此，本专利技术的一个目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的药物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗精子减少的药物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗精子活力不足的药物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗畸形精子的药物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐用于制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的营养组合物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐用于制备治疗精子减少的营养组合物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐用于制备治疗精子活力不足的营养组合物的用途。本专利技术的另一目的是L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐用于制备治疗畸形精子的营养组合物的用途。已发现，本专利技术的组合比上面提及的L-肉碱与乙酰L-肉碱的组合在改善男性精子计数和精子活力方面更具活性。L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱可以是适于对男性进行口服或胃肠外给药的任何形式。L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱可以配制在一起，作为混合物，或者可以分别单独配制(分别单独包装)，采用已知的方法。L-肉碱、乙酰L-肉本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｌ－肉碱、乙酰Ｌ－肉碱和丙酰Ｌ－肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的药物的用途。

【技术特征摘要】
IT 2002-4-9 RM2002A0001941.L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱内盐或其可药用盐用于制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的药物的用途。2.权利要求1的用途，用于制备治疗精子减少的药物。3.权利要求1的用途，用于制备治疗精子活力不足的药物。4.权利要求1的用途，用于制备治疗畸形精子的药物。5.L-肉碱、乙酰L-肉碱和丙酰L-肉碱或其可药用盐用于制备治疗精子减少精子活力不足畸形精子的营养组合物的用途。6.权利要求5的用途，用于制备治疗精子减少的营养组合物。7.权利要求5的用途，用于制备治疗精子活力不足的营养组合物。8.权利要求5的用途，用于制备治疗畸形精子的营养组合物。9.权利要求1或5的用途，其中所述可药用盐选自氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐、酸式富马酸盐、富马酸镁、甘油磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、粘酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐、酸式酒石酸盐、酒石酸镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：G卡瓦里尼，G比亚乔蒂，A科沃里奇，F萨德利，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]