新的芳基脒衍生物或其盐制造技术

下述通式表示的芳基脒衍生物或其盐具有优越的抗真菌作用和高度安全性，且它用作具有良好药代动力学和药效学性能的抗真菌剂。其中，Ｘ代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；Ｇ↑［１］代表氧原子、硫原子或亚氨基；Ｇ↑［２］代表碳原子或氮原子；Ｒ↑［ａ］代表至少一个选自以下的基团：氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基，环烷基和烷氧基；Ｒ↑［１］代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而Ｒ↑［２］代表取代的氨基或取代的环氨基等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有抗真菌活性的新芳基脒衍生物或其盐。此外，它涉及一种包含芳基脒衍生物作为活性成分的抗真菌剂。
技术介绍
严重的深处真菌病如侵袭性念珠菌病经常成为一种致命的疾病。最初认为关于宿主生物体侧面对高等真菌如念珠菌属的基本保护机理是嗜中性粒细胞导致的非特异性免疫。当这种保护机理正常发挥功能时，几乎不存在被高等真菌感染的风险。但是在近几年，深处真菌病的患病风险增加，其原因是患有降低生物机体免疫功能的基本疾病，例如恶性肿瘤(特别是造血恶性肿瘤如急性白血病或恶性淋巴瘤)或AIDS的患者的数量增加、大量使用抗癌药或免疫抑制剂、大量使用抗菌抗生素或甾类激素、长期使用中央静脉输入营养液或静脉导管插入等(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.17，p.265，1990)。用于治疗这些深处真菌病的制剂的数量大大小于抗菌剂的数量。仅存在6个类型的试剂，例如两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑和卡泊芬净(micafungin)。两性霉素B对高等真菌具有极强的杀真菌作用。但是它同时有强烈的副作用如肾毒性的问题，因此该试剂在临床中的使用有限。此外，氟胞嘧啶的问题是当它长期使用时导致快速形成耐受性。因此，目前这种试剂很少单独使用。卡泊芬净对隐球菌属活性低。其它试剂一般根据它们的结构特征称为吡咯(azole)抗真菌剂。总的趋势是这些试剂对高等真菌的杀真菌作用比两性霉素B弱。但是，考虑到效力和安全性，吡咯抗真菌剂目前最被频繁使用((Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.21，p.277，1994)。目前，耐氟康唑白色念珠菌(C.albicans)以30％或更大的高频率在已反复施用氟康唑的AIDS患者的口咽念珠菌病损伤中被检测出来。而且，大部分的耐受性菌株对伊曲康唑和其它吡咯试剂表现出交叉耐受性。而且，已报道关于患有慢性粘膜与皮肤念珠菌病或深处念珠菌病的非AIDS患者的耐受性菌株的分离(Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.28，p.57，2001)。因此，如果数量有限的试剂具有耐受性问题的话，它将不可避免地影响患有深处真菌病的患者的治疗，这些真菌病的数量正在增加(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.28，p.51，2001)。因此，非常期望开发一种抗真菌剂，其作用机理不同于现存的试剂，并且其对耐受吡咯试剂的高等真菌有效果，同时具有很小的副作用。
技术实现思路
在这种情况下，本专利技术者已作了广泛的研究。结果他们发现下述通式[1]表示的通过将脒基引入芳环而形成的芳基脒衍生物或其盐具有优良的抗真菌活性，由此完成本专利技术 其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G1代表氧原子、硫原子或亚氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；R1代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基团 其中R3代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中W代表未被取代或被取代的低级亚烷基或直接的键；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；而R7b代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zb代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8b代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3b连接位置的对位或间位，或者R4代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基； 其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5和R6中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；和R7代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或下式表示的基团 其中Z代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8代表未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3连接位置的对位或间位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一个选自以下的基团取代的烷基氰基、硝基、卤原子、磺基、磷酰基、未受保护或受保护的羟基、未受保护或受保护的氨基、未受保护或受保护的氨基甲酰基、未受保护或受保护的羟基氨基甲酰基、未受保护或受保护的氨基磺酰基、未受保护或受保护的环氨基、未受保护或受保护的低级烷基氨基、低级链烯基、低级烷氧基、杂环基、环烷基、低级亚烷基、巯基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基氨基磺酰基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基或者未被取代或被取代的苯基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Za代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8a代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3a连接位置的对位或间位(条件是其中的G1代表亚氨基，X代表未被取代或被取代的C3-6低级亚烷基或者未被取代或被取代的亚链烯基)。而且，这些化合物或其盐是高度安全的，并表现出优越的药代动力学和药效学性能。因此，这些化合物用作优越的抗真菌剂。以下详细描述本专利技术的化合物。在本专利技术中，除非另外指出，术语“卤原子”用于意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；术语“烷基”用于意指直链或支链C1-12烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；术语“低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基；术语“卤代低级烷基”用于意指直链或支链卤代-C1-6烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基或氯丙基；术语“低级烷氧基低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；术语“羟基低级烷基”用于意指直链或支链羟基-C1-6烷基，例如羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基；术语“氨基低级烷基”用于意指直链或支本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式表示的芳基脒衍生物或其盐：＊＊＊其中Ｘ代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；Ｇ↑［１］代表氧原子、硫原子或亚氨基；Ｇ↑［２］代表碳原子或氮原子；Ｒ↑［ａ］代表至少一个选自以下的基团：氢原子、卤原子、未被取代或被 取代的烷基、环烷基和烷氧基；Ｒ↑［１］代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而Ｒ↑［２］代表下式（１）、（２）或（３）表示的基团：（１）＊＊＊其中Ｒ↑［３］代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的环烷基或链烯 基，或者下式表示的基团：＊＊＊其中Ｗ代表未被取代或被取代的低级亚烷基或直接的键；Ｙ↑［ｃ］代表未被取代或被取代的Ｃ↓［２－４］低级亚烷基；Ｙ↑［ｃ’］代表未被取代或被取代的Ｃ↓［１－４］低级亚烷基；而Ｒ↑［７ｂ］代表氢原子、 氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团：＊＊＊其中Ｚ↑［ｂ］代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；Ｇ↑［３ｂ］代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；Ｇ↑［５ｂ］代表碳原子或氮原子；Ｒ↑ ［ｂｂ］代表至少一个选自以下的基团：氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而Ｒ↑［８ｂ］代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与Ｇ↑［３ｂ］连接位置的对位或间位，或者Ｒ↑［４］代表氢原子、氨 基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；（２）＊＊＊其中Ｙ代表未被取代或被取代的Ｃ↓［２－６］低级亚烷基或Ｃ↓［３－６］亚链烯基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代 或被取代的烷基、环烷基或链烯基；和Ｒ↑［７］代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或下式表示的基团：＊＊＊其中Ｚ代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；Ｇ↑［３］代表氧原子、硫原子、亚氨基或直 接的键；Ｇ↑［５］代表碳原子或氮原子；Ｒ↑［ｂ］代表至少一个选自以下的基团：氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而Ｒ↑［８］代表未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与Ｇ↑［３］连接位置的对位或间位（３）＊＊＊其中Ｙ↑［ａ］代表未被取代或被取代的Ｃ↓［２－４］低级亚烷基；而Ｙ↑［ｂ］代表未被取代或被取代的Ｃ↓［１－４］低级...

【技术特征摘要】
JP 2002-3-6 60618/20021.以下通式表示的芳基脒衍生物或其盐 其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G1代表氧原子、硫原子或亚氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；R1代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基团 其中R3代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中W代表未被取代或被取代的低级亚烷基或直接的键；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；而R7b代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zb代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8b代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3b连接位置的对位或间位，或者R4代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基； 其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5和R6中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；和R7代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或下式表示的基团 其中Z代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8代表未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3连接位置的对位或间位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一个选自以下的基团取代的烷基氰基、硝基、卤原子、磺基、磷酰基、未受保护或受保护的羟基、未受保护或受保护的氨基、未受保护或受保护的氨基甲酰基、未受保护或受保护的羟基氨基甲酰基、未受保护或受保护的氨基磺酰基、未受保护或受保护的环氨基、未受保护或受保护的低级烷基氨基、低级链烯基、低级烷氧基、杂环基、环烷基、低级亚烷基、巯基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基氨基磺酰基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基或者未被取代或被取代的苯基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Za代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8a代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3a连接位置的对位或间位(条件是其中的G1代表亚氨基，X代表...

【专利技术属性】
技术研发人员：林一也，尾岛克二，堀耕造，奥城法之，满山顺一，国谷和人，藤堂惠介，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]