芳基取代的嘧啶及其用途制造技术

技术编号:605213 阅读:198 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及使用新颖的式(Ⅰ)芳基取代的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗对钠离子通道阻滞有应答的障碍的方法,其中A、R↓[1]、R↓[2]、R↓[3]和R↓[4]是如说明书所定义的。本发明专利技术还涉及式Ⅰ化合物的用途,用于治疗全身性与局灶性缺血继发的神经元损伤,治疗或预防神经变性病症,例如肌萎缩性侧索硬化(ALS),治疗、预防或改善急性或慢性疼痛,用作抗耳鸣剂、抗惊厥剂、抗躁狂抑郁剂、局部麻醉剂、抗心律失常剂,和治疗或预防糖尿病性神经病。(*该技术在2023年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基取代的嘧啶及其用途的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术属于医药化学领域。确切而言,本专利技术涉及新颖的芳基取代的嘧啶,发现这些化合物是钠(Na+)通道的阻滞剂。相关技术若干类治疗上有用的药物已经显示通过阻滞或调制Na+通道活性,共享共同的作用机理,包括局部麻醉剂,例如利多卡因和布比卡因,抗心律失常剂,例如普罗帕酮和胺碘酮,和抗惊厥剂,例如lamotrigine、苯妥英和卡马西平(Catterall,W.A.,Trends Pharmacol.Sci.857-65(1987))。每种这些药物据信通过干扰Na+离子的迅速流入而发挥作用。最近,其他Na+通道阻滞剂和BW619C89和lifarizine已经显示在全身性与局灶性缺血动物模型中是神经保护性的,目前处于临床试用中(Graham et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994);Brown et al.,British J.Pharmacol.1151425-1432(1995))。Na+通道阻滞剂的神经保护活性是由于它们通过抑制谷氨酸盐的释放,有效减少缺血期间的细胞外这种兴奋毒性氨基酸神经递质浓度。研究已经显示,不象谷氨酸盐受体拮抗剂,Na+通道阻滞剂防止对哺乳动物白质的低氧损伤(Stys et al.,J.Neurosci.12430-439(1992))。因而,它们可以为治疗某些类型中风或神经元创伤提供益处,其中对白质束的损伤是突出的。临床使用的另一种Na+通道阻滞剂的实例是riluzole。这种药物已经显示延长一部分ALS患者的存活期(Bensimm et al.,New Engl.J.Med.330585-591(1994)),随后已经获得FDA批准用于治疗ALS。除了上述临床用药以外,卡马西平、利多卡因和苯妥英有时候也用于治疗神经病性疼痛,例如三叉神经病、糖尿病性神经病和其他神经损伤形式(Taylor and Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995)),卡马西平和lamotrigine已经用于治疗躁狂抑郁(Denicott etal.,J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外,基于慢性疼痛与耳鸣之间的大量相似之处(Moller,A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997);Tonndorf,J.Hear.Res.28271-275(1987)),已有建议耳鸣应当被视为慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson,J.J.and Davies,E.W.Tips.2012-18(1999))。事实上,利多卡因和卡马西平已经显示在治疗耳鸣中是有效的(Ma jumdar,B.et al.Clin.Otolaryngol.8175-180(1983);Donaldson,I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。已经确认,在电压-敏感性Na+通道上存在至少五至六个特异性结合神经毒素的位点(Catterall,W.A.,Science 24250-61(1988))。研究已经进一步揭示,治疗作用受Na+通道介导的抗心律失常、抗惊厥剂和局部麻醉剂通过相互作用于Na+通道的细胞内侧和异位抑制与神经毒素受体位点2的相互作用而发挥它们的作用(Catterall,W.A.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。本领域需要这样的新颖化合物,它们是有力的钠通道阻滞剂,因此可用于治疗多种中枢神经系统病症,包括疼痛。专利技术概述本专利技术涉及新颖的式I芳基取代的嘧啶。而且,本专利技术提供可用于治疗对钠离子通道阻滞有应答的障碍的药物组合物,含有有效量式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。本专利技术另外的实施方式和优点一部分将如下列说明所述,一部分将因这些说明而显而易见,或者可以借助专利技术的实施而获知。借助附后权利要求所确切指出的要素和组合,将实现和达到本专利技术的实施方式和优点。本专利技术还涉及由式I代表的芳基取代的嘧啶充当钠(Na+)通道阻滞剂这一发现。本专利技术的一个方面涉及治疗患有钠通道活性过度的哺乳动物对所述通道阻滞有应答的障碍,给以有效量的充当钠通道阻滞剂的式I化合物。本专利技术的另一方面是提供治疗、预防或改善全身性与局灶性缺血继发的神经元损失的方法;治疗、预防或改善疼痛的方法,包括急性与慢性疼痛和神经病性疼痛;治疗、预防或改善惊厥和神经变性病症的方法;治疗、预防或改善躁狂抑郁的方法;用作局部麻醉剂和抗心律失常剂的方法;和治疗耳鸣的方法,对需要这类治疗或应用的哺乳动物给以式I化合物。可以理解,上述一般说明和下列详细说明仅仅是例证性的和解释性的,本专利技术仅受权利要求书所限。专利技术的详细说明新颖的本专利技术化合物是由式I代表的芳基取代的嘧啶 或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中A选自C=O或C-R4,其中当A是C=O时,N与A之间的键是单键,R3是存在的;当A是C-R4时,N与A之间的键是双键,R3是不存在的;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;R1选自下组(i)苯氧基苯基;(ii)苄氧基苯基;(iii)苯硫基苯基;(iv)苄硫基苯基;(v)苯基;(vi)萘基;其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代;其附带条件是当(a)R1是苯基且A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢;(ii)C1-3烷基;(iii)烷氧基取代的苄基;(iv)C1-2烷氧基烷基;(v)C1-2羟基烷基;(vi)C1-2卤代烷基;(vii)C1-3烷氧基;或者当(b)R1是苯基且A是C=O时;R2不是氢;或者当(c)R1是萘基且A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢,或(ii)C1-6烷基; 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;p和q独立地是整数0至4;其附带条件是当(a)A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢,或(ii)C1-6烷基;(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;R2选自下组(i)氢;(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;(iii)苄基,可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代;R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;并且仅当A是C=O时是存在的。就R1而言,苯氧基苯基、苯硫基苯基、苄氧基苯基和苄硫基苯基部分的苯基组分可以在该苯基部分的2-、3-或4-位与嘧啶核连接(即分别的邻、间或对位)。优选地,苯基部分通过3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物:***Ⅰ或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:A选自C=O或C-R↓[4],其中:当A是C=O时,N与A之间的键是单键,R↓[3]是存在的;当A是C-R↓[4]时,N与A之间的键是双键 ,R↓[3]是不存在的;R↓[4]是氢、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷氧基、C↓[1-6]卤代烷基、C↓[1-6]羟基烷基或C↓[1-6]烷氧基烷基;R↓[1]选自下组:(i)苯氧基苯基;(ii)苄氧基 苯基;(iii)苯硫基苯基;(iv)苄硫基苯基;(v)苯基;(vi)萘基;其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷 氧基、C↓[1-6]卤代烷基、C↓[1-6]羟基烷基或C↓[1-6]烷氧基烷基取代;其附带条件是当:(a)R↓[1]是苯基且A是C-R↓[4]时,其中R↓[4]是氢或C↓[1-6]烷基;R↓[2]不是:(i)氢;(i i)C↓[1-3]烷基;(iii)烷氧基取代的苄基;(iv)C↓[1-2]烷氧基烷基;(v)C↓[1-2]羟基烷基;(vi)C↓[1-2]卤代烷基;(vii)C↓[1-3]烷氧基;或者当:(b )R↓[1]是苯基且A是C=O时;R↓[2]不是氢;或者当:(c)R↓[1]是萘基且A是C-R↓[4]时,其中R↓[4]是氢或C↓[1-6]烷基;R↓[2]不是:(i)氢,或(ii)C↓[1-6]烷基;(vi i)*** 其中R↓[5]和R↓[6]独立地是卤素、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6]烷氧基、C↓[1-6]卤代烷基、C↓[1-6]羟基烷基或C↓[1-6]烷氧基烷基;p和q独立地是整数0至4;其附带条件是当:   (a)A是C-R↓[4]时,其中R↓[4]是氢或C↓[1-6]烷基;R↓[2]不是:(i)氢,或(ii)C↓[1-6]烷基;(viii)***其中R↓[7]是卤素、C↓[1-6]烷基、C↓[1-6] 烷氧基、C↓[1-6]卤代烷基、C↓[1-6]羟基烷基或C↓[1-6]烷氧基烷基;(ix)***其中R↓[8]是C↓[1-6]...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-3-13 60/363,5441.式I化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中A选自C=O或C-R4,其中当A是C=O时,N与A之间的键是单键,R3是存在的;当A是C-R4时,N与A之间的键是双键,R3是不存在的;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;R1选自下组(i)苯氧基苯基;(ii)苄氧基苯基;(iii)苯硫基苯基;(iv)苄硫基苯基;(v)苯基;(vi)萘基;其中每个(i)至(iv)的末端芳基环和(v)与(vi)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代;其附带条件是当(a)R1是苯基且A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢;(ii)C1-3烷基;(iii)烷氧基取代的苄基;(iv)C1-2烷氧基烷基;(v)C1-2羟基烷基;(vi)C1-2卤代烷基;(vii)C1-3烷氧基;或者当(b)R1是苯基且A是C=O时;R2不是氢;或者当(c)R1是萘基且A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢,或(ii)C1-6烷基;(vii) 其中R5和R6独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;p和q独立地是整数0至4;其附带条件是当(a)A是C-R4时,其中R4是氢或C1-6烷基;R2不是(i)氢,或(ii)C1-6烷基;(viii) 其中R7是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;(ix) 其中R8是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;R2选自下组(i)氢;(ii)C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;(iii)苄基,可选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代;R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基;并且仅当A是C=O时是存在的。2.根据权利要求1的化合物,其中A是C=O。3.根据权利要求2的化合物,其中R1选自下组(i)苯氧基苯基;(ii)苄氧基苯基;和(iii)苯基;其中每个(i)和(ii)的末端芳基环和(iii)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。4.根据权利要求3的化合物,其中R2选自氢或苄基,可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。5.根据权利要求4的化合物,其中R3选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。6.根据权利要求2的化合物,其中R1是苯氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是氢;R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。7.根据权利要求2的化合物,其中R1是苯氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是苄基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。8.根据权利要求2的化合物,其中R1是苄氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是氢;R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。9.根据权利要求2的化合物,其中R1是苄氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是苄基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。10.根据权利要求2的化合物,其中R1是苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是苄基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R3是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。11.根据权利要求1的化合物,其中A是C-R4。12.根据权利要求11的化合物,其中R1选自下组(i)苯氧基苯基;(ii)苄氧基苯基;和(iii)苯基;其中每个(i)和(ii)的末端芳基环和(iii)环的任意部分可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。13.根据权利要求12的化合物,其中R2选自氢或苄基,可选地被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基取代。14.根据权利要求12的化合物,其中R1是苯氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是氢;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。15.根据权利要求12的化合物,其中R1是苯氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是苄基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。16.根据权利要求12的化合物,其中R1是苄氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是氢;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。17.根据权利要求12的化合物,其中R1是苄氧基苯基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R2是苄基,可选地被卤素或C1-6烷基取代;R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基烷基。18.根据权利要求1的化合物,其中所述化合物选自下组2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-嘧啶-4-酮;2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮;2-苯基-6-氨基-5-(2-氯苄基)嘧啶-4-酮;和2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-叔丁基-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员:RR格赫灵SF维科特里DJ凯勒
申请(专利权)人:欧洲凯尔特股份有限公司
类型:发明
国别省市:LU[卢森堡]

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