芳基肟化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的芳基肟衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｘ和Ｂ如权利要求１中所定义，所述衍生物可作为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，并且可用于治疗骨质疏松症、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、炎症过程、过敏、哮喘、自身免疫疾病、心肌疾病和ＡＩＤＳ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物， 其中R1和R2彼此独立地为H、OH、OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8或Hal，R1和R2也可以合在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3为H、A″R7、COA″R7、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、CONR10Het、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NCOA″R7或NCOOA″R7，B为芳香碳环或杂环基，其可以是未取代的或被R4、R5和/或R6单取代、二取代或三取代，X为含有1-10个碳原子的亚烷基或2-8个碳原子的亚烯基，其中一、二或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH或NA″R7替换，1-7个H原子可被F和/或Cl替换，R4、R5、R6彼此独立地为H、A″R7、OH、OA″R7、NO2、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NHCOA″R7、NHCOOA″R7、NHCONH2、NHCONHA″R7、NHCON(A″R7)(AR7)、Hal、COOH、COOA″R7、CONH本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地为Ｈ、ＯＨ、ＯＲ↑［８］、－ＳＲ↑［８］、－ＳＯＲ↑［８］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］或Ｈａｌ，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］也可以合在一起为－ＯＣＨ↓［２］Ｏ －或－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－，Ｒ↑［３］为Ｈ、Ａ″Ｒ↑［７］、ＣＯＡ″Ｒ↑［７］、ＣＯＯＡ″Ｒ↑［７］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＡ″Ｒ↑［７］、ＣＯＮ（Ａ″Ｒ↑［７］）（Ａ′″Ｒ↑［７］）、ＣＯＮＲ↑［１０］Ｈｅｔ、ＮＨ↓ ［２］、ＮＨＡ″Ｒ↑［７］、Ｎ（Ａ″Ｒ↑［７］）（Ａ′″Ｒ↑［７］）、ＮＣＯ...

【技术特征摘要】
DE 2002-6-10 10225574.11.式I化合物 其中R1和R2彼此独立地为H、OH、OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8或Hal，R1和R2也可以合在一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R3为H、A″R7、COA″R7、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)、CONR10Het、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NCOA″R7或NCOOA″R7，B为芳香碳环或杂环基，其可以是未取代的或被R4、R5和/或R6单取代、二取代或三取代，X为含有1-10个碳原子的亚烷基或2-8个碳原子的亚烯基，其中一、二或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH或NA″R7替换，1-7个H原子可被F和/或Cl替换，R4、R5、R6彼此独立地为H、A″R7、OH、OA″R7、NO2、NH2、NHA″R7、N(A″R7)(AR7)、NHCOA″R7、NHCOOA″R7、NHCONH2、NHCONHA″R7、NHCON(A″R7)(AR7)、Hal、COOH、COOA″R7、CONH2、CONHA″R7、CON(A″R7)(AR7)， 或 R7为H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA′、NH2、NHA、NAA′、NCOA、NCOOA、OH或OA，R8为A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的亚烷基环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，R9为含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有4-8个碳原子的亚烷基环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，其中一、二或三个CH2基团可以被O、S、SO、SO2、NH、NMe、NEt和/或-CH＝CH-替换，1-7个H原子可被F和/或Cl替换，和/或1个H原子可被R7替换，Y为含有1-10个碳原子的亚烷基或含有2-8个碳原子的亚烯基，其中一个、两个或三个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替换和/或1-7个H原子可被F和/或Cl替换，A和A′彼此独立地为含有1-10个碳原子的烷基或含有2-8个碳原子链烯基，其中的一个、两个或三个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替换和/或1-7个H原子可被F和/或Cl替换，或芳基或Het，A和A′也可以合在一起为含有2-7个碳原子的亚烷基链，其中的一个、两个或三个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替换，A″和A彼此独立地不存在或为含有1-10个碳原子的亚烷基、含有2-8个碳原子的亚烯基或含有3-7个碳原子的亚环烷基，其中的一个、两个或三个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH或NR9替换和/或1-7个H原子可被F和/或Cl替换，A″和A也可以合在一起为含有2-7个碳原子的亚烷基链，其中的一个、两个或三个CH2基团可被O、S、SO、SO2、NH、NR9、NCOR9或NCOOR9替换，芳基为苯基、萘基、芴基或联苯基，它们均是未取代的或被Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2A、COR10、SO2N(R10)2或S(O)mR11单取代、二取代或三取代，R10为H或含有1-6个碳原子的烷基，R11为含有1-6个碳原子的烷基，Het为含1-2个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香杂环，其是未取代的或被羰基氧、Hal、R11、OR10、N(R10)2、NO2、CN、COOR10、CON(R10)2、NR10COR10、NR10CON(R10)2、NR10SO2R11、COR10、SO2NR10和/或S(O)mR11单取代或二取代，Hal为F、Cl、Br或I，m为0、1或2，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。2.权利要求1的化合物，其中R1和R2彼此独立地为含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。3.权利要求1的化合物，其中R1和R2彼此独立地为H、甲氧基、乙氧基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、F、Cl、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。4.权利要求1的化合物，其中R1和R2彼此独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊氧基或F，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。5.权利要求1至4中一项或多项所述的化合物，其中R1为4-甲氧基，R2为3-乙氧基或3-丙氧基，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。6.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物，其中R3为H、A″R7、COA″R7、CON(A″R7)(AR7)或CO-NR10-Het，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。7.权利要求1至6中一项或多项所述的化合物，其中X为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。8.权利要求1至7中一项或多项所述的化合物，其中B为苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们分别是未取代的或者可以被R4、R5和/或R6单取代、二取代或三取代；及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。9.权利要求1至8中一项或多项所述的化合物，其中B为苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们分别是未取代的或者可以被OH、OA、NH2、NO2、NAA′、 或 单取代、二取代或三取代，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。10.权利要求1至9中一项或多项所述的化合物，其中B为未取代的或被OR10、NO2或 单取代的苯基或未取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物。及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。11.权利要求1至10中一项或多项所述的化合物，其中R1和R2彼此独立地是含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，X为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，R3为H、A″R7、COA″R7、CON(A″R7)(AR7)或CO-NR10-Het，A″和A彼此独立地不存在或为含有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被NH或NR9替换；A″和A也可以合在一起为含有2-7个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可被NH或NR9替换；B为未取代的或被OR10、NO2、 NH2或NHCOOA″R7单取代的苯基，或未取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，R7为H、COOH、NHA或NAA′，R9为含有1-6个碳原子的烷基，R10为H或含有1-6个碳原子的烷基，A和A′彼此独立地为含有1-10个碳原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替换；Het为含有1-2个N原子的单环饱和杂环基，其可以被含有1-6个碳原子的烷基单取代或二取代；及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。12.权利要求1至11中一项或多项所述的化合物，其中R1、R2彼此独立地为含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基；X为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；R3为H、A″R7、COA″R7、CON(A″R7)(AR7)或CO-NR10-Het，A″和A彼此独立地不存在或为含有1-10个碳原子的亚烷基，其中一个CH2基团可被NH或NR9替换；A″和A也可以合在一起为含有2-7个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可被NH或NR9替换；B为未取代的或被OR10、NO2、 或 NH2或NHCOOA″R7单取代的苯基，或未取代的吡啶基或吡啶基N-氧化物，R7为H、COOH、NHA或NAA′，R9为含有1-6个碳原子的烷基，R10为H或含有1-6个碳原子的烷基，A和A′彼此独立地为含有1-10个碳原子的烷基，其中1-7个H原子可被F和/或Cl替换；Het为含有1-2个N原子的单环饱和杂环基，其可以被含有1-6个碳原子的烷基单取代或二取代；及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。13.权利要求1的式I化合物，选自a)4-甲氧基苯甲醛O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，b)苯甲醛O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，c)4-羟基苯甲醛O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，d)吡啶-4-甲醛O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，e)1-氧吡啶-4-甲醛O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，f)4-甲氧基苯甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，g)苯甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，h)吡啶-4-甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，i)1-氧吡啶-4-甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，j)4-硝基苯甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，k)4-氨基苯甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，l)4-叔丁氧基羰基氨基苯甲醛O-{2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，m)2-{[4-({2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}甲基)苯基]亚肼基}丙二腈，n)2-{[3-({2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}甲基)苯基]亚肼基}丙二腈，o)2-{[4-({2-[3-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}甲基)苯基]亚肼基}丙二腈，p){2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}-2-苯乙酸，q)2-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-苯乙酰胺，r)1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙烷-1，2-二酮2-(O-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙基}肟，s)N-(2-二甲基氨基乙基)-2-{2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}-2-苯乙酰胺，t)2-{[4-({2-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-哒嗪-1-基]-2-氧代乙氧基亚氨基}甲基)苯基]亚肼基}-2-(1H-四唑-5-基)乙腈，及其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物。14.作为磷酸二酯酶IV抑制剂的权利要求1至13中一项或多项所述的式I化合物。15.制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)将式II化合物 其中X、R1和R2如权利要求1中所定义，与式III化合物反应 其中R3和B如权利要求1中所定义，前提条件是任何其他存在的OH和/或氨基都是被保护的，然后，如果需要的话，除去保护基，或者b)将式IV化合物 其中R1和R2如权利要求1中所定义，与式V化合物反应 其中L为Cl、Br、I或游离的或活性功能性修饰的OH基并且R3、X和B如权利要求1中所定义，前提条件是任何其他存在的OH和/或氨基都是被保护的，然后，如果需要的话，除去保护基，或者c)将式VI化合物 其中X、R1和R2如权利要求1中所定义，并且L为Cl、Br、I或游离的或活性功能性修饰的OH基，与式VII化合物反应 其中R3和B如权利要求1中所定义，前提条件是任何其他存在的OH和/或氨基都是被保护的，然后，如果需要的话，除去保护基，或者d)式I化合物中的一个或多个R1、R2、R3和/或B基团可通过i)、酯或醚的裂解，ii)、OH官能团的烷基化或酰基化，iii)、氨基的还原性烷基化，iv)、将氨基与丙二腈反应，v)、将氰基转化为四唑基，转化为一个或多个其他R1、R2、R3和/或B基团，和/或通过用酸处理将式I的碱性化合物转化为其盐之一。16.一种药物，含有至少一种权利要求1至13中一项或多项所述的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、立体异构体和E/Z异构体，包括其所有比例的混合物，如果需要，还含有赋形剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM埃根韦勒，N拜尔，P舍林，M沃尔夫，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]