1-苯基烷基-哌嗪制造技术

通式Ⅰ所示的化合物对５－羟色胺能受体具有亲和性（Ｒ和Ｒ↓［１］是广范的取代基，Ｑ是ＣＯ、ＣＨＯＨ或ＣＨＯＲ↓［２］，Ｒ↓［２］是烷基、链烯基、炔基或环烷基，它们可以任选地取代；或是烷酰基、烷酰基氧、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基或二烷基氨基硫代羰基；Ｒ↓［３］是Ｈ、烷基、－链烯基、炔基、环烷基、芳基或杂环基，它们可以任选地取代；ｎ是１或２，Ａ是键或亚甲基或亚乙基；Ｒ↓［４］是芳基或杂芳基，它们可以任选地取代。这些化合物及其对映体、非立体异构体、Ｎ－哌嗪氧化物、多形体、溶剂合物和药学上可接受的盐用于治疗下尿道神经肌肉功能不良以及与５－ＨＴ↓［１Ａ］受体活性有关的疾病的患者。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对5-羟色胺能受体有亲和性的1-苯基烷基-哌嗪其药物组合物以及这种化合物和组合物的使用。在哺乳动物中，排尿是一个复杂的过程，需要完整的膀胱作用、其内部和外部括约肌、骨盆底的肌肉系统和在三个水平(膀胱壁或括约肌本身、脊髓自主中枢和在大脑皮层控制下脑干(桥)的脑桥排尿中心(PMC)水平的中枢神经系统)中神经控制这些肌肉(De Groat，Neurobiology of Incontinence，CibaFoundation Symposium151:27，1990)。排尿产生自逼尿肌肉收缩，逼尿肌肉由交叉平滑肌纤维组成，在起源自骶脊髓的副交感神经自主系统控制下。简单的排泄反射由用于疼痛、温度和膨胀的感觉神经激发，膨胀从膀胱蔓延到骶脊髓。然而，来自的膀胱感觉通道也到达PMC，产生的神经脉冲一般抑制骶脊髓对皮层抑制反射弧的抑制，放松骨盆底的肌肉和外部括约肌。最后，逼尿肌肉收缩且产生排泄。下尿道功能异常如排尿困难、失禁和遗尿在一般人群中普遍。排尿困难包括尿频、夜尿症和尿急，可能由膀胱炎(包括间隙膀胱炎)、前列腺炎或良性前列腺增生(BPH)(影响约70％的年老男性)或者神经紊乱引起。本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的化合物：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ表示氢原子或一种或多种取代基，所述取代基选自卤素原子和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基硫代、羟基、（Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［６］）－链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－卤代烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－卤代烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－氨基烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基...

【技术特征摘要】
IT 2002-6-14 MI2002A0013271.通式I所示的化合物 式中，R表示氢原子或一种或多种取代基，所述取代基选自卤素原子和(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基硫代、羟基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-羟基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基、酰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷酰基氧烷基、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基和N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺酰基；R1表示氢原子或一种或多种取代基，所述取代基选自环烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂环氧基、杂环烷基和杂环烷氧基，各基团可以任选被一种或多种上述取代基R取代；Q表示通式-C(O)-、-CH(OH)-或-CH(OR2)-表示的基团，其中，R2表示(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或环烷基，它们可以任选地被一种或多种选自R5和R6的基团取代，其中，R5表示卤素原子或(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-卤代烷氧基、氰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基或N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基，R6表示芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基，它们可以任选被一种或多种上述取代基R取代；或R2表示通式-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-C(O)NR7R8或-C(S)NR7R8所示的基团，其中，R7和R8独立地表示氢原子或(C1-C6)-烷基；R3表示氢原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、环烷基、芳基或杂环基，它们可以任选被一种或多种上述取代基R或R1取代；R4表示芳基或杂环基，它们可以任选被一种或多种上述取代基R取代；A表示键或亚甲基或亚乙基；n＝1或2，前提是排除如下所述化合物，该化合物中，Q同时表示通式-C(O)-或-CH(OH)-；R表示氢原子或一种或多种卤素原子或烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基或二-烷基氨基；R1表示氢原子、未取代的苯基、或被一种或多种卤素原子或烷基或烷氧基取代的苯基；R4表示未取代的芳基或杂芳基，或者被一种或多种卤素原子或烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羟基烷基、-CONR7R8或-NHSO2-烷基取代的芳基或杂芳基；和R3表示未取代的芳基或杂芳基，或者被一种或多种卤素原子或烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、卤素苯基、烷基苯基或烷氧基苯基取代的芳基或杂芳基；再有还排除如下所述化合物，该化合物中，Q同时表示通式-C(O)-或-CH(OH)-；R表示氢或卤素原子或烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫代、链烯基或炔基；R1表示氢原子或环烷基或烷基环烷基；R4表示未取代的芳基或杂芳基，或者被1-3个卤素原子或烷基、烷氧基、卤代烷基、烷基硫代、链烯基或炔基取代的芳基或杂芳基；和R3表示未取代的苯基、萘基或环烷基，或者被1或2个卤素原子或烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、烷基硫代、链烯基或炔基取代的苯基、萘基或环烷基；或者其对映体、光学异构体、非对映体、N-氧化物(例如，N-哌嗪氧化物)、结晶形式、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。2.通式I所示的化合物，其中R、R1、R3、R4、Q、A和n如权利要求1所述，其前提是若Q表示通式-C(O)-或-CH(OH)-所示的基团，R3表示环烷基、芳基或杂芳基，那么R表示一种或多种羟基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氰基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、N，N-二烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷酰基氧烷基、烷基氨基羰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或N，N-二烷基氨基磺酰基。3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，R表示一种或多种羟基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-羟基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、酰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷酰基氧烷基、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基和N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺酰基；或R1表示未取代的芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环氧基、杂环烷基或杂环烷氧基，或者被一种或多种(C1-C6)-烷基硫代、羟基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-卤代烷氧基、(C1-C6)-羟基烷基、烷氧基烷基、(C1-C6)-氨基烷基、(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C6)-烷基、酰基氨基、(C1-C6)-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-C6)-烷基氨基磺酰基、氰基、氨基羰基、N-(C1-C6)-烷基氨基羰基、N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、烷基羰基烷基、甲酰基、烷酰基氧烷基、(C1-C6)-烷基氨基羰基氨基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基或N，N-二-(C1-C6)-烷基氨基磺酰基取代的芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂环基或环烷基。4.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R表示氢或卤素原子或(C1-C6)-卤代烷氧基、氰基、N，N-二-(C1-C6)-氨基羰基或(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基。5.权利要求4所述的化合物，其特征在于，R表示氢或氟原子或三氟甲氧基、氰基、N，N-二甲基氨基羰基或甲氧基甲基。6.权利要求4或5所述的化合物，其特征在于，所述取代基R连接到苯基的2位上。7.权利要求1、2或4-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R3表示氢原子或(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基，它们任选被一种或多种权利要求1所述取代基R或R1取代。8.权利要求7所述的化合物，其特征在于，R3表示氢原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯-1-烯炔基、1-甲基乙烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基或丙-1-炔基。9.权利要求1、2或4-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R3表示环己基或2-噻吩基。10.权利要求1、2或4-9中任一项所述的化合物，其特征在于，R4表示未取代的杂环基或被一种或多种卤素原子或(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-卤代烷氧基取代的苯基。11.权利要求10所述的化合物，其特征在于，R4表示5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)、4-吲哚基、8-喹啉基、2-甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基。12.权利要求1、2或4-11中任一项所述的化合物，其特征在于，Q表示通式-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(OR2)、-CH(O-C(O)-(C1-C6)-烷基)、-CH(O-C(O)O-(C1-C6)-烷基)、-CH(O-C(O)NR7R8)或-CH(O-C(S)NR7R8所示的基团，其中，R2表示(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，R7和R8独立地表示氢原子或(C1-C6)-烷基。13.权利要求12所述的化合物，其特征在于，Q表示羰基、羟基亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、丙氧基亚甲基、烯丙基氧亚甲基、丙-2-炔基氧亚甲基、乙酸基亚甲基、甲氧基羰基氧亚甲基、氨基羰基氧亚甲基、N-乙基氨基羰基氧亚甲基或N-甲基氨基硫代羰基氧亚甲基。14.权利要求1所述的化合物，所述化合物是如下所述中的一种·1-[4-环己基-3-(2-氟代苯基)-4-甲氧基丁基]-4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基]-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-氧-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羟基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己-5-烯炔基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-羟基-5-甲基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-己基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[4-甲氧基-3-(2-三氟甲氧基苯基)-5-己烯基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-甲氧基-3-苯基)-戊基]-哌嗪；·1-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-4-[(4-丙氧基-3-苯基)-庚基]-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-氧-丁基]-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(RS，SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-羟基丁基]-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(RS)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-羟基丁基]-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·(SR)-1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-羟基丁基]-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-氧丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-[3-(2-氰基苯基)-4-环己基-4-羟基丁基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-环己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4-环己基-4-甲氧基-3-苯基丁基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-哌嗪；·1-(4-环己基-4-乙氧基-3-苯基丁基)-4-[5-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基)]-哌嗪；·1-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：A里奥那迪，G莫塔，C里瓦，E珀吉西，
申请(专利权)人：瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]