用于治疗肿瘤的包含血管抑制化合物和烷化剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合，其包含（ａ）血管抑制化合物，（ｂ）烷化剂和（ｃ）任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用；包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途；包含组合制剂形式的所述组合、用于同时、分别或相继使用的市售成套包装或产品；还涉及治疗温血动物、尤其是人的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗肿瘤疾病的药物组合，其包含(a)血管抑制(vasculostatic)化合物，(b)烷化剂和(c)任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用；包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途；包含组合制剂形式的所述组合、用于同时、分别或相继使用的市售成套包装或产品；还涉及治疗温血动物、尤其是人的方法。血管抑制化合物在治疗增殖性疾病中的用途是本领域已经公知的。在调节血管系统和其组成部分生长和分化的网络中心存在称为“血管内皮生长因子”的血管生成因子及其细胞受体(参见Breier，G.，等，Trends in CellBiology6，454-6和其中所引用的参考文献)。VEGF是一种二聚的、二硫键键合的46kDa的糖蛋白。VEGF受体是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征在于具有7个免疫球蛋白样结构域的胞外结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。已知一些疾病与失控的血管生成有关，尤其是增殖性疾病，例如所谓的实体瘤和液体瘤(如白血病)。许多人肿瘤表达高水平的VEGF及其受体。已经由其中VEGF表达或VEGF活性被抑制的研究中获得了VEGF在体内作为肿瘤血管生成因子发挥作用的直接证据。令人惊奇的是，现已发现包含血管抑制化合物和烷化剂的组合的抗增殖效果大于单独用任一类成分所能达到的最大效果。因此，本专利技术涉及一种用于治疗肿瘤疾病的组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)血管抑制化合物，优选降低血管内皮生长因子(VEGF)活性的化合物，和(b)烷化剂以及(c)任选地至少一种可药用载体，用于同时、分别或相继使用，其中的活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在。此处所用的术语“组合制剂”尤其定义了“成套药盒(kit of parts)”，含义是以上所定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药或者通过使用含不同量组合组分(a)和(b)的不同的固定组合给药。那么，成套药盒中的各组分可以例如被同时施用或按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并且以相同或不同的时间间隔施用成套药盒中的任何组分。非常优选地，选择时间间隔使得组合使用各组分对所治疗的疾病的效果大于仅使用组合组分(a)和(b)中的任何一种所获得的效果。待施用的组合组分(a)与组合组分(b)的总量的比例可以改变例如以便符合待治疗的患者亚群(sub-population)的需要或由于患者的年龄、性别、体重等原因导致的单个患者的不同需要。优选地，存在至少一种有益作用，例如组合组分(a)和(b)的效果相互增强，特别是协同作用，例如超过相加的作用、额外的有利作用、更少的副作用、组合组分(a)和(b)中一种或两种的非有效剂量的组合治疗效果，并且非常优选组合组分(a)和(b)的强协同作用。术语“治疗”包括向需要所述治疗的温血动物施用组合组分，旨在达到延缓疾病恶化的目的。此处所用的术语“延缓恶化”意指肿瘤的生长至少被治疗所减慢或阻碍并且与未接受治疗或进行单一药物治疗的患者相比患者具有更高的存活率。术语“肿瘤疾病”意指任何瘤性增殖性病症，例如实体瘤疾病、液体瘤疾病。此处所用的术语“实体瘤疾病”尤其意指乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和通常地胃肠道癌、肺癌，例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌如黑素瘤、头颈癌或中枢神经系统的肿瘤疾病，例如宫颈癌和特别是脑瘤，更特别是星形细胞瘤，例如神经胶质瘤。术语“头颈癌”是指发生于头部的任何类型的肿瘤疾病，例如口癌。术语“脑瘤”意指任何类型的脑癌，即由任何脑细胞类型引起的脑癌。术语“神经胶质瘤”意指起源于胶质细胞、最通常起源于星形胶质细胞的脑瘤，如多形性成胶质细胞瘤和间变型星形细胞瘤、退行性少突胶质瘤(anaplastic oligodendroglioma)和退行性少突星形细胞瘤(anaplasticoligoastrocytoma)。此处所用的术语“烷化剂”包括但不限于烷基磺酸酯(盐)、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类、甲基密胺(methylmelamine)类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑四嗪酮(imidazotetrazinone)类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷和甲基苄肼。此处所用的术语“烷基磺酸酯(盐)”包括但不限于白消安、甲磺丙胺和哌泊舒凡。此处所用的术语“氮丙啶类”包括但不限于苄替哌、卡波醌、四甲尿烷亚胺和乌瑞替哌。此处所用的术语“乙撑亚胺类和甲基密胺类”包括但不限于六甲密胺、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺、塞替哌和三羟甲密胺。此处所用的术语“氮芥类”包括但不限于苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯乙酸氮芥胆甾醇酯、松龙苯芥、三芥环磷酰胺和尿嘧啶氮芥。此处所用的术语“亚硝基脲类”包括但不限于卡莫司汀、氯脲酶素、cytemustine、福莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、尼莫司汀和雷莫司汀。此处所用的术语“咪唑四嗪酮类”包括但不限于泰莫佐罗和米托佐罗。“泰莫佐罗”在US 5,260,291中有描述。泰莫佐罗的合成是公知的，例如Wang等，J.Org.Chem.1997，62，7288-7294。泰莫佐罗可通过商业途径例如以商标名TEMODALTM、TEMODARTM或TEMOXOLTM得到并且可以例如如US 5,942,247中所述或根据包装说明书信息进行施用。术语“洛莫司汀”意指例如Johnson P等，J.Med.Chem.1966，9，892中所描述和制备的化合物。洛莫司汀可通过商业途径以商标名BETULUSTINETM得到并且可以根据包装说明书信息进行施用。此处所用的术语“血管抑制化合物”包括但不限于降低VEGF活性的活性成分、金属蛋白酶抑制剂和具有血管抑制作用的其它化合物。降低VEGF活性的活性成分尤其选自抑制VEGF受体酪氨酸激酶的化合物、抑制VEGF受体的化合物和与VEGF结合的化合物。降低VEGF活性的活性成分特别是以下物质之一在WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0 769 947中一般性地和具体地公开的、由M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218中、由F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770页，1996年12月中、由Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中以及由J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，27卷，第1期，14-21页，1999中所描述的那些化合物、蛋白和单克隆抗体，在WO 00/37502和WO 94/10202中一般性地和具体地公开的那些化合物、蛋白和单克隆抗体；以及M.S.O’Reilly等，Cell79，1994，315-328(AngiostatinTM)和M.S.O’Reilly等，Cell 88，1997，277-285(EndostatinTM)中所描述的那些化合物、蛋白和单克隆抗体，在每种情况下，特别本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合，其包含（ａ）血管抑制化合物和（ｂ）烷化剂，其中的活性成分（ａ）和（ｂ）在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在，用于同时、分别或相继使用。

【技术特征摘要】
US 2002-6-28 60/392,5891.一种组合，其包含(a)血管抑制化合物和(b)烷化剂，其中的活性成分(a)和(b)在每种情况下以游离形式或以可药用盐形式存在，用于同时、分别或相继使用。2.权利要求1的组合，其中的烷化剂选自烷基磺酸酯或盐、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类、甲基密胺类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑四嗪酮类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷和甲基苄肼。3.权利要求1或2的组合，其中的血管抑制化合物为式I化合物 其中r为0至2，n为0至2，m为0至4，R1和R2(i)为低级烷基或(ii)一起形成子式I*的桥 其通过两个末端碳原子进行连接，或(iii)一起形成子式I**的桥 其中环成员T1、T2、T3和T4中的一个或两个为氮，其它的在每种情况下为CH，并且通过T1和T4进行连接；A、B、D和E相互独立地为N或CH，条件是这些基团中不超过2个基团为N；G为低级亚烷基、被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚氨基(-NH-)；Q为低级烷基；R为H或低级烷基；X为亚氨基、氧杂或硫杂；Y为未取代的或取代的芳基、吡啶基或未取代的或取代的环烷基；且Z为氨基、单-或二取代的氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、巯...

【专利技术属性】
技术研发人员：MH杜根，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]