作为阿片样物质受体调节剂的杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为阿片样物质受体调节剂、拮抗剂和激动剂的式（Ⅰ）化合物，该化合物用于治疗阿片样物质受体介导的疾病如疼痛和肠胃疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式(I)的新的阿片样物质受体调节剂。本专利技术还涉及制备这样的化合物的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗阿片样物质受体介导的疾病中的用途。
技术介绍
阿片样物质受体在二十世纪七十年代中期被鉴定出来，并很快被归为三种受体亚群(μ、δ和κ)。最近已将最初的三种类型受体进一步分为几个亚型。也已经知道所述阿片样物质受体家族是G-蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。与生理上更加有关的是下列被充分确立的事实，即在许多哺乳类动物包括人的整个中枢和外周神经系统中发现阿片样物质受体，并且各个受体的调节可以产生许多、不同的、合乎需要的和不合乎需要的生物效应(D.S.Fries，“Analgesics”，Principles ofMedicinal Chemistry，第4版；W.O.Foye，T.L.Lemke和D.A.Williams编著；Williams and WilkinsBaltimore，Md.，1995；第247-269页；J.V.Aldrich，“Analgesics”，Burger’s Medicinal Chemistryand Drug Discovery，第5版本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐：＊＊＊式（Ⅰ）其中：Ｘ选自Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ↑［１４］）和－（ＣＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］）↓［ｍ］－，其中：ｍ是０－２的整数，以及Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基和芳基，条件是Ｒ↑［１５］或Ｒ↑［１６］中仅有一个可以是Ｃ↓［１－４］烷基或芳基；含有Ｘ的总核心环的大小应该不大于八元环；Ｒ↑［１］选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、＊＊＊其中：Ａ－Ｂ选自Ｎ－Ｃ、Ｃ－Ｎ、Ｎ－Ｎ和Ｃ－Ｃ；Ｄ－Ｅ选自Ｏ－Ｃ、Ｓ－Ｃ和Ｏ－Ｎ；Ｒ↑［２２］是连接到环氮上的取代基并选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基和芳基；Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
US 2002-4-29 60/376,406;US 2003-3-26 10/400,0061.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 式(I)其中X选自O、S、N(R14)和-(CR15R16)m-，其中m是0-2的整数，以及R14、R15和R16独立选自氢、C1-4烷基和芳基，条件是R15或R16中仅有一个可以是C1-4烷基或芳基；含有X的总核心环的大小应该不大于八元环；R1选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、 和 其中A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；D-E选自O-C、S-C和O-N；R22是连接到环氮上的取代基并选自氢、C1-4烷基和芳基；R23是1-2个独立选自以下的取代基氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2和C1-6烷基，其中所述烷基由选自以下的取代基任选取代羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和杂芳基；R40选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基；其中，当R1是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选由1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-4烷基、羟基、羟基羰基和芳基，条件是当R1是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢时，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二甲基)苯基；R2是二价基团-CH2-CH2-，并且任选由选自卤素和苯基甲基的取代基取代，或者是选自下列结构式的二价基团 和 其中所述基团-CH2-CH2-、b-1和b-2任选由1-3个独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基和芳基；以及基团b-3未被取代；R3和R4各独立选自氢、C1-6烷基、芳基和杂芳基；条件是R3或R4中仅有一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；R5和R6各独立选自氢、C1-6烷基、芳基和杂芳基；条件是R5或R6中仅有一个可以是C1-6烷基、芳基或杂芳基；n和r是0-2的整数；L选自O、S、N(R21)和H2，其中R21选自氢、C1-6烷基和芳基；R7和R8各独立选自氢和C1-6烷基；条件是R7或R8中仅有一个可以是C1-6烷基；s是0-3的整数；R9选自氢和C1-6烷基；R10和R11各独立选自氢和C1-6烷基；条件是R10或R11中仅有一个可以是C1-6烷基；p是0-3的整数；R12和R13各独立选自氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基，其中当R12和R13选自C1-6烷基时，R12和R13可以任选稠合到Ar上；Ar选自苯基、萘基和杂芳基，其中所述苯基由至少一个和多至四个Z取代基取代并且所述萘基或杂芳基任选由1-4个Z取代基取代；Z是0-4个独立选自以下的取代基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qC(W)R17、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qNR19SO2R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17R18、-S(O)qR17、-(CH2)qSO2NR17R18和-(CH2)qNR19CWR17；其中q是0-2的整数；W选自O、S和NR20；R17选自氢、C1-6烷基、杂环基，该杂环基任选由C1-4烷基取代，及C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；条件是当R17是杂环基和含有一个N原子时，对于所述杂环的连接点是碳原子；R18、R19和R20每一个独立选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；当R17和R18是由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基任选取代的C1-6烷基，并且存在于同一取代基上时，R17和R18可以任选一起形成5-到8-元环；另外，如果R17或R18是任选由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-6烷基时，R17和R18可以任选稠合到Ar上；条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，以及Ar是带有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。2.一种权利要求1的化合物，其中X是-(CR15R16)m-。3.一种权利要求1的化合物，其中R1是a-1。4.一种权利要求1的化合物，其中A-B选自N-C和O-N。5.一种权利要求1的化合物，其中R23是苯基。6.一种权利要求1的化合物，其中R2选自-CH2CH2-和b-1。7.一种权利要求1的化合物，其中L是O。8.一种权利要求1的化合物，其中Ar是苯基。9.一种权利要求1的化合物，其中Z是1-3个独立选自羟基、C1-6烷基和-(CH2)qC(W)NR17R18的取代基，条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，且Ar是具有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。10.一种权利要求1的化合物，其中W是O。11.一种权利要求1的化合物，其中R17选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基。12.一种权利要求1的化合物，其中R18选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基。13.一种权利要求1的化合物，其中R17和R18独立选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中当R17和R18存在于相同取代基上时，R17和R18可以任选在一起形成5-到8-元环。14.一种式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 式(Ia)其中R1选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、 和 其中A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；D-E选自O-C、S-C和O-N；R22是连接到环氮上的取代基并选自氢、C1-4烷基和芳基；R23是1-2个独立选自以下的取代基氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2和C1-6烷基，其中所述烷基由选自以下的取代基任选取代羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和杂芳基；R40选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基；其中，当R1是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选由1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-4烷基、羟基、羟基羰基和芳基，条件是当R1是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢时，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二甲基)苯基；R9选自氢和C1-6烷基；R12独立选自氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基，其中当R12选自C1-6烷基时，R12可以任选稠合到Ar上；和Z是0-4个独立选自以下的取代基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qC(W)R17、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qNR19SO2R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17R18、-S(O)qR17、-(CH2)qSO2NR17R18和-(CH2)qNR19CWR17；其中q是0-2的整数；W选自O、S和NR20；R17选自氢、C1-6烷基、杂环基，该杂环基任选由C1-4烷基取代，以及C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；条件是当R17是杂环基和含有一个N原子时，对于所述杂环的连接点是碳原子；R18、R19和R20每一个独立选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；当R17和R18是由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基任选取代的C1-6烷基，并且存在于同一取代基上时，R17和R18可以任选一起形成5-到8-元环；另外，如果R17或R18是任选由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-6烷基时，R17和R18可以任选稠合到Ar上；条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，以及Ar是带有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。15.一种权利要求14的化合物，其中R1是a-1。16.一种权利要求14的化合物，其中R9选自氢和甲基。17.一种权利要求14的化合物，其中R12选自氢和甲基。18.一种权利要求14的化合物，其中Z是1-3个独立选自羟基、C1-6烷基和-(CH2)qC(W)NR17R18的取代基，条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，且Ar是具有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。19.一种式(Ia)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 其中R1、Z、R9和R12选自Cmpd R1Z R9R121 4-C(O)NHCH2Me HH2HH3 HH44-C(O)NMe2HH5 4-SO2NH2HH6 2，6-diMe-4- HHC(O)NH27 3-C(O)NH2HH8 3-CN HH9 4-CO2H HH10 4-C(O)Me HH11 4-OC(O)MeHH12 4-OC(O)t-Bu HH13 4-C(O)NHPh HH14 4-HHC(O)NHCH2CH2OH15 4-C(O)NH2HH16 3-NH2-4-OH HH17 3-NO2-4-OH HH18 4-CH2NH2HH19 2，6-diMe-4-OH HH20 4-OH HH214-C(O)NHMe HH223-OH HH243，5-diF-4-OH HH254-OH Me H264-OCH2Ph Me H272，6-diMe-4-OMeHH282，6-diMe-4-OH HMe292，6-diMe-4-OH HH304-NH2HH31 4-OHHH32 4-OHHH33 2，6-diMe-4-OMe HMe34 2，6-diMe-4-OHHH35 4-CN HH37 2，6-diMe-4-OHH-C(O)H158 2，6-diMe-4-OHHH203 HH204 HH205 HH206 4-C(O)NHCH2MeHH207 4-C(O)NH(CH2)2HHMe208 4-C(O)NH(CH2)2HHOMe209 4-C(O)NHCH(CH3)2HH210HH211 4-C(O)NHCH2Me HH212 4-C(O)NHCH3HH213HH。20.一种式(Ib)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 式(Ib)其中R1选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、 和 其中A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；D-E选自O-C、S-C和O-N；R22是连接到环氮上的取代基并选自氢、C1-4烷基和芳基；R23是1-2个独立选自以下的取代基氢、卤素、氨基、芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、羟基、芳氧基、杂芳氧基、氨基酸残基如-C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2和C1-6烷基，其中所述烷基是由选自以下的取代基任选取代羟基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、氨基、芳基、(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、杂芳基氨基、杂芳氧基、芳基(C1-4)烷氧基和杂芳基；R40选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基；其中，当R1是苯并咪唑时，所述苯并咪唑任选由1-2个独立选自以下的取代基取代卤素、C1-4烷基、羟基、羟基羰基和芳基，条件是当R1是苯并咪唑，r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢时，Ar不是(4-OH)苯基或(4-OH-2，6-二甲基)苯基；R9选自氢和C1-6烷基；R12独立选自氢、C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、二C1-6烷基羰基氨基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基(C1-6)烷基、芳基和杂芳基，其中当R12选自C1-6烷基时，R12可以任选稠合到Ar上；和Z是0-4个独立选自以下的取代基卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qC(W)R17、-(CH2)qCOOR17、-(CH2)qC(W)NR17R18、-(CH2)qNR17R18、-(CH2)qNR19C(W)R17、-(CH2)qNR19SO2R17、-(CH2)qNR19C(W)NR17R18、-S(O)qR17、-(CH2)qSO2NR17R18和-(CH2)qNR19CWR17；其中q是0-2的整数；W选自O、S和NR20；R17选自氢、C1-6烷基、杂环基，该杂环基任选由C1-4烷基取代，以及C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；条件是当R17是杂环基和含有一个N原子时，对于所述杂环的连接点是碳原子；R18、R19和R20每一个独立选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基任选由C1-4烷基取代，其中所述C1-6烷基和C3-8环烷基及其C1-4烷基取代基也可以任选由选自以下的取代基取代羟基、巯基、C1-4烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、苯基和杂芳基；当R17和R18是由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基任选取代的C1-6烷基，并且存在于同一取代基上时，R17和R18可以任选一起形成5-到8-元环；另外，如果R17或R18是任选由羟基、C1-4烷氧基、氨基或C1-4烷基氨基取代的C1-6烷基时，R17和R18可以任选稠合到Ar上；条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，以及Ar是带有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。21.一种权利要求20的化合物，其中R1是a-1。22.一种权利要求20的化合物，其中R9选自氢和甲基。23.一种权利要求20的化合物，其中R12选自氢和甲基。24.一种权利要求20的化合物，其中Z是1-3个独立选自羟基、C1-6烷基和-(CH2)qC(W)NR17R18的取代基，条件是当r、s和p是0，n是0或1，L是O和R3、R4、R9、R12和R13都是氢，且Ar是具有一个Z的苯基时，所述Z取代基不是4-OH。25.一种式(Ib)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 式(Ib)其中R1、Z、R9和R12选自Cmpd R1Z R9R12101 H H102 H H103 4-C(O)NMe2HH104 4-SO2NH2HH105 2，6-diMe-4-C(O)NH2HH106 4-CO2H HH109 3，5-diF-4-OHHH110 4-C(O)Me HH111 4-C(O)NHPh HH112 4- HHC(O)NHCH2CH2OH113 2，6-diMe-4- HHOC(O)Me114 4-NHSO2Me HH115 4-C(O)NH2HH116 2，6-diMe-4-HHOC(O)t-Bu117 4-C(O)NHMe HH118 4-C(O)NH2HH120 4-NO2HH121 4-OHMe H122 4-OCH2Ph Me H127 2，6-diMe-4-OH HMe128 4-OC(O)t-Bu HMe129 3-NO2-4-OH HH130 4-CH2OHHH131 2，6-diMe-4-OH HH1322，6-diMe-4-OHHH1332，6-diMe-4-OHHH1344-OH H-CH2Ph1354-OH H-CH2Ph1364-OH HEt1374-OH HEt1384-OH Hi-Pr1404-C(O)Me HMe1414-NHC(O)MeHH1424-NH2HH1434-FHH1444-Cl HH1454-OH HMe1462，6-diMe-4-OMeHMe1472，6-diMe-4-OMeHH1484-OH HHR＝-C(O)NHCH(CH2Ph)C(O)NH21492，6-diMe-4-OH HH1534-OH HMe1544-OMe HH155 4-OHHMe156 4-OMe HH157 4-OHHMe160 4-CNHH161 3-OHHH162-C(O)NHCH2Me HH。26.一种式(Ic)的化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和其盐 式(Ic)其中R1选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲哚、苯基、 和 其中A-B选自N-C、C-N、N-N和C-C；D-E选自O-C、S-...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ布雷斯林，W何，RW卡瓦斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]