制备某些吡咯并三嗪化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备通式（１）的某些吡咯并三嗪化合物及其药学上可接受的盐的方法。通式（１）化合物能抑制生长因子受体，如ＶＥＧＦＲ－２和ＦＧＦＲ－１的络氨酸激酶的活性，因而能使它们用做抗癌剂。通式（１）化合物也能用于治疗其他与通过生长因子受体起作用的信号传导途径相关的疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新颖改良的制备某些吡咯并三嗪化合物的方法，该类化合物能抑制生长因子如VEGFR-2和FGFR-1的酪氨酸激酶的活性，因而能将它们用做抗癌剂。除癌症外，用本专利技术方法制备的化合物也能用于治疗与通过生长因子及抗血管生成受体如VEGFR-2起作用的信号传导途径相关的疾病。
技术介绍
正常的血管生成在各种生理活动过程中，如胚胎发育、伤口愈合、肥胖、女性生育机能的一些组成成分中中起重要作用。非期望的或病态的血管生成与包括糖尿病性视网膜病，牛皮癣、风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西(氏)肉瘤和血管瘤、哮喘、癌症和转移性疾病在内的疾病有关(Fan et al，1995，Trend Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。据认为，血管通透性的变化在正常和病理生理过程中都发挥重要作用(Cullinan-Bove et al，1993，Endocrinology 133829-837；Senger et al，1993 Cancer and MetastasisReviews，12303-324)。受体酪氨酸激酶(RTKs)在将生物信号传递通过细胞质膜过程中具有重要的作用。特别地，这些转膜分子具有一种胞外配体结合区域，该区域通过质膜中的片断与胞内酪氨酸激酶区域相连接。配体与受体的结合刺激产生与受体关联的酪氨酸激酶活性，从而对受体和其他胞内蛋白上的酪氨酸残基进行磷酸化，进而引起各种细胞响应。到目前为止，至少有19个不同的RTK亚家族，是用氨基酸序列同源性划定的，已被鉴定到。这其中的一个亚家族目前包括fms样酪氨酸激酶受体、Flt或Flt1(VEGFR-1)、含激酶插入区域受体、KDR(也指Flk-1或VEGFR-2)和其他fms样酪氨酸激酶受体、Flt4(VEGFR-3)。这些相关的RTKs、Flt和KDR中的其中两个已经显示出能以很高的亲合力结合血管内皮生长因子(VEGF)(De Vries et al，1992，Science 255989-991；Terman et al，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与这些在异种细胞内表达的受体的结合，是与细胞蛋白酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化有关。已经证明，VEGF同酸性和碱性纤维原细胞生长因子(aFGF & bFGF)在体外具有促内皮细胞生长活性。值得指出的是，aFGF和bFGF结合到称作FGFR-1的受体酪氨酸激酶上并激活之。依据其受体的限制性表达，VEGF的生长因子活性相比起FGFs的生长因子活性对内皮细胞具有相对高的特异性。目前的证据显示VEGF对于正常及病态的血管生成(Jakeman et al，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Researchand Treatment，36139-155)和血管通透性(Connolly et al，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)都是重要的刺激体。在成人中，除了在组织更新时，如伤口愈合、女性生育周期、脂肪生成时，内皮细胞具有较低的增殖指数。然而，在处于病态时，如癌症、遗传性血管疾病、子宫内膜异位、牛皮癣、关节炎、视网膜病和动脉硬化症，内皮细胞增殖活跃并组织成血管。一旦受到诸如VEGF和bFGF的生长因子的血管生成刺激，内皮细胞重新进入细胞周期，增殖、迁移、组织成三维网状结构。现在普遍认为，肿瘤扩散和迁移的能力取决于该血管网状结构的形成。VEGF或bFGF与它们相应的受体结合，导致二聚化、酪氨酸残基自动磷酸化，并产生酶活性。这些磷酸化酪氨酸残基充当特异的下游信号分子的“锚定”位点，而酶活性激活EC活性(胚胎癌活性)。这些途径的中断将抑制内皮细胞的激活作用。FGFR-1途径的的中断也将影响肿瘤细胞增殖，因为除了在增殖性内皮细胞中外，这种激酶也在许多类型的肿瘤性细胞中被激活。最后，目前的证据也表明VEGF信号传导的中断抑制了内皮细胞迁移，内皮细胞迁移是血管网状结构形成过程中一个关键的步骤。已经显示，在肿瘤相关的脉管系统中，VEGFR-2和FGFR-1的过量表达和激活在肿瘤血管生成中发挥作用。血管生成和随后的肿瘤生长受到针对VEGF配体和VEGF受体的抗体，以及截短了的(缺少转膜序列和胞质激酶区域)可溶性VEGR-2受体的抑制。引入到VEGFR-2或FGFR-1并导致酶活性丧失的显性突变能在体内抑制肿瘤生长。靶向这些受体或它们的同源配体的反义物质(antisense)也能抑制血管生成和肿瘤生长。目前的证据已经部分阐明了在肿瘤生长中对这些受体的瞬时需求。很明显地，VEGF信号传导对于早期的肿瘤生长是至关重要的，而bFGF在与肿瘤扩散相关的后期更为重要。依据本专利技术方法获得益处的化合物包括那些优先权申请以及WO00/71129公开的化合物，将它们以其全部而引入此处作为参考。专利技术概述本专利技术提供了一种制备某些吡咯并三嗪化合物的方法。本专利技术方法提供了一种有用、方便、改良了的方法，用于制备吡咯并三嗪衍生物，包含有一个直接连接于吡咯并三嗪环的羟基。在一个实施方案中，本专利技术方法包括下列步骤将氯取代的吡咯并三嗪与氧化物阴离子反应生成醚；将醚转化为苄醇，氧化重排乙醇形成苯酚。该羟基化合物随后被亲电子试剂烷基化生成苯氧基取代化合物，再水解生成氨基化合物。将这氨基化合物转化为最终化合物，方法是首先形成氯代咪唑酯(chloroimidate)，使其与烷化剂如羟基氟吲哚在碱存在下反应得到最终化合物，反应在极性溶剂中进行。在第二个实施方案中，本专利技术提供了一种使用新颖改良的、可适合用于大规模生产的工艺制备化合物的氟吲哚部分的方法，并提供高质量的氟吲哚衍生物。除此之外，使用在此描述的方法制备的氟吲哚衍生物是稳定的固体，容易分离并具有较长时期的稳定性，使得该产品比起用其他替代方法制备的氟吲哚衍生物具有更高的质量。专利技术详述本专利技术提供了一种制备下述通式所示的某类吡咯并三嗪化合物 和它们的对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐、药物前体及其溶剂合物的方法，这些物质能抑制生长因子受体如VEGFR-2的酪氨酸激酶的活性。在通式I和整个说明书中，上述符号定义如下X和Y独立地选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y空缺；R1为氢；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、链稀基、取代链稀基、炔基、取代炔基、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基，杂环烷基(heterocycloalkyl)或取代杂环烷基；附带限制性条件如下，当X为卤素、硝基或氰基时，R2空缺，和，当Y为卤素、硝基、氰基时，R3空缺；R6为H；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，用于制备通式（Ⅰ）的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｘ和Ｙ独立地选自Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＣＯ、ＣＯ↓［２］、ＮＲ↑［１０］、ＮＲ↑［１１］ＣＯ、ＮＲ↑［１２］ＣＯＮＲ↑［１３］、ＮＲ↑［１４］ＣＯ↓［２］、ＮＲ↑［１５］ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［１６］ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１８］、ＣＯＮＲ↑［１９］、卤素、硝基、氰基，或者Ｘ或Ｙ空缺；　　　　Ｒ↑［１］为氢；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、炔基、取代炔基、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或取代杂环烷基，具有附加限制条件，当Ｘ为卤素、硝基或氰基时，Ｒ↑［２］空缺，和，当Ｙ为卤素、硝基、氰基时，Ｒ↑［３］空缺；　　　　Ｒ↑［６］为Ｈ；　　　　Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、或取代杂环；　　　　Ｒ↑［４２］为　　　　＊＊＊　　　　在（Ｒ↑［４３］）↓［ｎ］中，其中ｎ等于０、１或２，且每个Ｒ↑［４３］独立地选自氢、氟、氯和甲基；和　　　　Ｒ↑［４４］为甲基或氢，　　　　具有进一步附加限制条件：　　　　ａ．如果Ｘ为ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［１３］ＣＯ↓［２］或ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］，Ｒ↑［２］不能为氢；和　　　　ｂ．如果Ｙ为ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［１３］ＣＯ↓［２］或ＮＲ↑［１４］ＳＯ↓［２］，Ｒ↑［３］不能为氢。或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，药物前体，或溶剂化物，　　　　所述方法包括下列步骤：　　　　ａ）将下述通式所示的化合物　　　　＊＊＊　　　　其中Ｒ↑［ｅ］为低级烷基或芳香基，Ｘ↑［１］为卤素，转化至下述通式所示的化合物　　　　＊＊＊　　１　　　　其中Ｒ↑［ｄ］为低级烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基或取代杂芳基，是通过用酚盐或醇盐处理。　　　　ｂ）对化合物１进行烷基化，生成下述通式所示的化合物２　　　　＊＊＊　　２　　　　ｃ）在路易斯酸存在下，用过氧化物处理化合物２，生成下述通式化合物３　　　　＊＊＊　　３　　　　ｄ）对化合物３中的酚基进行烷基化，生成下述通式...

【技术特征摘要】
US 2002-7-19 60/397,256;US 2003-2-13 60/447,213;US1.一种方法，用于制备通式(I)的化合物 其中X和Y独立地选自O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、NR16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、卤素、硝基、氰基，或者X或Y空缺；R1为氢；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代烷基、链稀基、取代链稀基、炔基、取代炔基、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或取代杂环烷基，具有附加限制条件，当X为卤素、硝基或氰基时，R2空缺，和，当Y为卤素、硝基、氰基时，R3空缺；R6为H；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、或取代杂环；R42为 在(R43)n中，其中n等于0、1或2，且每个R43独立地选自氢、氟、氯和甲基；和R44为甲基或氢，具有进一步附加限制条件a.如果X为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R2不能为氢；和b.如果Y为SO、SO2、NR13CO2或NR14SO2，R3不能为氢。或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，药物前体，或溶剂化物，所述方法包括下列步骤a)将下述通式所示的化合物 其中Re为低级烷基或芳香基，X1为卤素，转化至下述通式所示的化合物 其中Rd为低级烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基或取代杂芳基，是通过用酚盐或醇盐处理。b)对化合物1进行烷基化，生成下述通式所示的化合物2 c)在路易斯酸存在下，用过氧化物处理化合物2，生成下述通式化合物3 d)对化合物3中的酚基进行烷基化，生成下述通式化合物4 其中，R2为苄基或取代苄基，e)水解化合物4生成下述通式化合物5 其中，R2为苄基或取代苄基，和f)将化合物5转化为下述通式化合物6 通过先将化合物5转化为氯代咪唑酯，再对氯代咪唑酯进行烷基化得到化合物6，其中，R2为苄基，和，通过在催化剂存在下用氢供体处理去保护酚，得到化合物6，其中R2为氢。2.权利要求1所述的方法，其中在...

【专利技术属性】
技术研发人员：R比德，J范，L帕兰蒂，S巴尔博萨，L钱，ZW蔡，FS吉布森，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]