治疗与氧化应激有关的病症的试剂和方法技术

本发明专利技术提供了一种预防或降低氧化应激对底物的影响的方法。该方法包括用化学式为（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐处理该底物的步骤，其中：Ｒ↑［１］是一个或多个选自－Ｈ、－烷基、－烷氧基、－芳基、－芳氧基、－卤素、－氨基（单－、双－或三－取代的）、－烷硫基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ烷基、－ＣＯ－烷基、－ＣＮ的取代基；Ｒ↑［２］是一个或多个选自－Ｈ、－烷基、－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ↑［５］、糖类部分的取代基；Ｒ↑［３］是－Ｈ、－烷基、－芳基、－烷基ＯＲ↑［６］、－烷基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］；－Ｒ↑［５］选自－Ｈ、－烷基、－芳基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］独立地选自－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－Ｏ－聚烯氧基、－Ｏ－芳基、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－烷基、－Ｓ－烷基和－氨基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及与氧化应激有关的病症例如神经退行性病变(neurodegenerative disorders)的治疗方法。本专利技术还涉及在与氧化应激有关的病症的治疗中使用的新型化学个体，更具体地，涉及二(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(BAPTA)类似物和它们在神经退行性病变治疗中的应用。
技术介绍
自由基是相当活泼的会对生物系统造成明显破坏的化学物类。自由基与生物分子不加选择的反应会造成细胞和细胞组分(例如线粒体)的损坏，由此使细胞丧失其结构和/或功能以致影响生理过程。在生物系统中，自由基通常被称作“活性氧类”(ROS)。ROS是由内源通过含氧物类的代谢生成的，或由毒素和大气污染物之类的外源生成的。ROS对生物分子的侵袭被称作“氧化应激”。氧化应激已经被认为是许多与衰老有关的退化性疾病，例如帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、运动神经元疾病(Motor Neuron Disease)的致病因素，也被认为是亨廷顿氏舞蹈病(Huntinton’s Chorea)、糖尿病和弗里德莱西氏共济失调症(Friedreich’s Ataxia)以及不特定的随年龄增长累积的损伤的致病因素。它还与中风和心脏病发作时以及在器官移植和手术过程中的发炎和缺血再灌注组织损伤(ischemic-reperfusion tissue injury)有关。在ROS过量和/或抗氧化水平降低时产生氧化应激。因此，可以使用干扰ROS生成或清除ROS的试剂来治疗许多与神经退化有关的病症(神经退行性病变)，例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。例如，维生素E之类的自由基清除剂(FRS)已经表现出可以减少神经退化并延长患有运动神经元疾病的转基因鼠的寿命。在整篇说明书中，可以引用文献以描述本专利技术各个方面。然而，我们并没有承认本说明书引用的任何参考文献构成现有技术。具体而言，应该理解的是，本文对任何文献的引用并不是承认这些文献中的任何一篇在澳大利亚或任何其它国家构成该领域常识的一部分。对这些参考文献的论述指出了其作者主张的内容，本申请人保留对本文引用的任何文献的正确性和相关性提出质询的权利。专利技术概述本专利技术源于专利技术人对一类新型抗氧化化合物的发现。这些化合物可用于需要预防或降低ROS的生成的应用领域。这些应用领域包括对动物或植物进行治疗以预防或治疗由氧化应激引起的病症。对人类和其他动物的神经退行性病变的治疗是这些化合物一种此类应用的示例。此外，ROS介导的细胞损坏与衰老有关，因此，本专利技术的化合物的抗氧化性可以用作化妆品中的抗老化剂。另外，还存在其它需要防止底物氧化的工业领域(例如化学工业)，因此本专利技术的抗氧化剂可用于与这些工业相关的应用。因此，本专利技术提供了一种防止或降低氧化应激对底物的影响的方法，该方法包括用化学式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐处理该底物的步骤 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基(单-、双-或三-取代的)、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；R2是一个或多个选自-H、-烷基、-(CH2CH2O)n-R5、糖类部分(sugarmoiety)的取代基；R3是-H、-烷基、-芳基、-烷基OR6、-烷基C(O)R6；R5选自-H、-烷基、-芳基；和R4和R6独立地选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。优选地，R5的化学式如下 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；和R4选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。本专利技术还提供了一种预防或降低氧化应激对生物系统的影响的方法，该方法包括用化学式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐处理该生物系统的步骤 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基(单-、双-或三-取代的)、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；R2是一个或多个选自-H、-烷基、-(CH2CH2O)n-R5、糖类部分的取代基；R3是-H、-烷基、-芳基、-烷基OR6、-烷基C(O)R6；R5选自-H、-烷基、-芳基；和R4和R6独立地选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。优选地，R5的化学式如下 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；和R4选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。本专利技术的方法可用于治疗人类或动物与氧化应激有关的病症或病况。对于特定的形式，该方法可用于预防或治疗神经退行性病变。任选地，神经退行性病变的治疗可以包括与另一种治疗神经退行性病变用的试剂(例如，利鲁唑(Riluzole)、反义DNA(antisense DNA)或其类似物(例如肽核酸)、神经营养因子(例如白血病抑制因子)、神经营养素(NGF、BDNF、NT-3、NT4/5)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、硫辛酸或烟碱衍生物)协同施用本专利技术的抗氧化化合物。化学式为(I)的抗氧化化合物也可以用于制备治疗与氧化应激有关的病状用的药剂。对驱动与缺血、损伤和神经退行性病变有关的神经退化过程的确切触发物和一连串分子变化(molecular cascades)的了解极少。然而，本专利技术提出，许多神经系统失调是由Ca2+体内平衡的调节障碍和氧化应激途径引发的。因此，本专利技术还提供了与钙毒性和氧化应激有关的病状的治疗方法，该方法包括施用治疗有效量的自由基清除剂和钙缓冲剂的步骤。优选地，与钙毒性和氧化应激有关的病状是一种神经退行性病变，例如中风、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化、衰老、缺血和阿尔茨海默氏症。该方法可以包括施用作为自由基清除剂的第一试剂和作为钙缓冲剂的第二试剂。合适的自由基清除剂包括硫辛酸、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-酚、苯并二氢吡喃-4-酮、trolox(维生素E类似物)、丁基羟甲苯(BHT)和维生素E。合适的钙缓冲剂包括15-冠-5、18-冠-6、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、环己烷-1，2-二胺四乙酸(CDTA)和二(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(BAPTA)的衍生物。然而，该方法优选包括施用一种既是自由基清除剂又是钙缓冲剂的单种试剂。最优选地，该单种试剂是化学式为(I)的化合物。本专利技术的专利技术人已经制备出化学式为(I)的二(邻氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸(BAPTA)的衍生物，这些衍生物已经显示出可以作为自由基清除剂和钙缓冲剂。因此，本专利技术还提供了化学式为(II)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2都独立地选自一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或降低氧化应激对底物的影响的方法，该方法包括用化学式为（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐处理所述底物从而的步骤：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是一个或多个选自－Ｈ、－烷基、－烷氧基、－芳基、－芳氧基、－卤素、－氨基 （单－、双－或三－取代的）、－烷硫基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ烷基、－ＣＯ－烷基、－ＣＮ的取代基；Ｒ↑［２］是一个或多个选自－Ｈ、－烷基、－（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ↑［５］、糖类部分的取代基；Ｒ ↑［３］是－Ｈ、－烷基、－芳基、－烷基ＯＲ↑［６］、－烷基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］；Ｒ↑［５］选自－Ｈ、－烷基、－芳基；和Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］独立地选自－ＯＨ、－Ｏ－烷基、－Ｏ－聚烯氧基、－Ｏ－芳基、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－烷基、－Ｓ－ 烷基和－氨基。

【技术特征摘要】
AU 2002-5-27 PS 25541.一种预防或降低氧化应激对底物的影响的方法，该方法包括用化学式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐处理所述底物从而的步骤 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基(单-、双-或三-取代的)、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；R2是一个或多个选自-H、-烷基、-(CH2CH2O)n-R5、糖类部分的取代基；R3是-H、-烷基、-芳基、-烷基OR6、-烷基C(O)R6；R5选自-H、-烷基、-芳基；和R4和R6独立地选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。2.如权利要求1所述的方法，其中R5具有下列分子式 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；和R4选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。3.如权利要求2所述的方法，其中在化学式为(I)的化合物中，R2是-(CH2CH2O)n-R5，R3是-CH2C(O)R6，R4和R6是-O-甲基、-O-乙基、-O-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3或-OC(O)CH3中的一个或多个。4.如权利要求1所述的方法，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式5.如权利要求1所述的方法，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式6.如权利要求1所述的方法，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 R＝CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH37.如权利要求2所述的方法，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 R＝CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH38.如权利要求1所述的方法，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 其中R1和R2独立地选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN；且R3选自-OH、-O烷基、-O芳基、-S烷基、氨基、糖类部分、-聚烯氧基、和水增溶基团。9.如上述权利要求中任何一项所述的方法，其中底物是生物系统。10.如权利要求9所述的方法，其中该方法用于预防或治疗神经退行性病变。11.如权利要求10所述的方法，其中神经退行性病变是中风、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化或阿尔茨海默氏症。12.如权利要求11所述的方法，其中神经退行性病变的治疗还包括施用治疗神经退行性病变用的第二试剂。13.如权利要求12所述的方法，其中第二试剂是肽核酸。如权利要求13所述的方法，其中肽核酸是N-TCC GTG AGAATG-C或N-GTG AGA ATG-C。14.如权利要求12所述的方法，其中第二试剂是神经营养因子。15.如权利要求15所述的方法，其中神经营养因子是白血病抑制因子。16.化学式为(I)的化合物在与氧化应激有关的病状的治疗药剂的制备中的应用 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基(单-、双-或三-取代的)、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；R2是一个或多个选自-H、-烷基、-(CH2CH2O)n-R5、糖类部分的取代基；R3是-H、-烷基、-芳基、-烷基OR6、-烷基C(O)R6；R5选自-H、-烷基、-芳基；和R4和R6独立地选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。17.如权利要求17所述的化合物的应用，其中R5具有下列分子式 其中R1是一个或多个选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN的取代基；和R4选自-OH、-O-烷基、-O-聚烯氧基、-O-芳基、-OC(O)O-烷基、-S-烷基和-氨基。18.如权利要求18所述的化合物的应用，其中在化学式为(I)的化合物中，R2是-(CH2CH2O)n-R5，R3是-CH2C(O)R6，R4和R6是-O-甲基、-O-乙基、-O-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3或-OC(O)CH3中的一个或多个。19.如权利要求17所述的化合物的应用，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式20.如权利要求17所述的化合物的应用，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式21.如权利要求17所述的化合物的应用，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 R＝CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH322.如权利要求18所述的化合物的应用，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 R＝CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH323.如权利要求17所述的化合物的应用，其中化学式为(I)的化合物具有下列分子式 其中R1和R2独立地选自-H、-烷基、-烷氧基、-芳基、-芳氧基、-卤素、-氨基、-烷硫基、-NO2、-COOH、-COO烷基、-CO-烷基、-CN；且R3选自-OH、-O烷基、-O芳基、-S烷基、氨基、糖类部分、-聚烯氧基、和水增溶基团。24.如权利要求17至24中任何一项所述的化合物的应用，其中与氧化应激有关的病状是神经退行性病变。25.如权利要求25所述的化合物的应用，其中神经退行性病变是中风、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化或阿尔茨海默氏症。26.一种治疗与钙毒性和氧化应激有关的病状的方法，该方法包括施用治疗有效量的自由基清除剂和钙缓冲剂的步骤。27.如权利要求27所述的方法，其中与钙毒性和氧化应激有关的病状是神经退行性病变。28.如权利要求28所述的方法，其中神经退行性病变是中风、癫痫、帕金森氏症、亨廷顿氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化或阿尔茨海默氏症。29.如权利要求29所述的方法，其中该方法包括施用作为自由基清除剂的第一试剂和作为钙缓冲剂的第二试剂的步骤。30.如权利要求30所述的方法，其中自由基清除剂是硫辛酸、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-酚、苯并二氢吡喃-4-酮、维生素E类似物或维生素E。31.如权利要求31所述的方法，其中钙缓冲剂是15-冠-5、18-冠-6或二(邻氨基苯氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：SS切玛，S兰福德，NS张，PM贝尔特，KJ麦克法兰，M马尔凯尔，
申请(专利权)人：莫纳什大学，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]