治疗和预防炎症性疾病的诱饵组合物制造技术

本发明专利技术目的是有效治疗炎症性疾病而不引起副作用。这个目的可以通过提供一种治疗和预防炎症性疾病和障碍和由所述疾病和障碍引起的障碍的药物组合物实现，所述组合物含有至少一种ＮＦ－κＢ诱饵或类似的转录因子及一种药物可接受的载体；本发明专利技术还提供了治疗和预防的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种组合物及其应用，所述组合物包含与转录调节因子结合的位点特异性结合的一种化合物(如核酸及其类似物)。更特异地，本专利技术涉及包含一种诱饵化合物(decoy compound)(如核因子κB(NF-κB)诱饵)的治疗炎症性疾病(disease)或障碍(disorder)的一种组合物。
技术介绍
许多疾病，包括气喘、癌症、心脏病、动脉瘤、自身免疫疾病及病毒感染出现可变症状和迹象，已经提示一或几种蛋白质的异常表达(过表达或低表达)在许多情况中是主要的病因。通常，那些蛋白质的表达是由许多转录调节因子，如转录激活因子和转录抑制基因控制的。NF-κB是这种编码对炎症和免疫应答而言重要的基因产物的基因的转录调节因子之一(Baeuerle PA.et al.，Annu Rev Immunol.1994；12141-79)。NF-κB应答多种胞外信号并从胞质迁移至细胞核，在一些细胞因子和粘着分子基因的协同反式激活中起关键作用。Cooper等论证了NF-κB的DNA结合活性的时间依赖性提高，其在异源心脏移植动物模型中在排斥之前3天出现峰值(Cooper M.等，Transplantation，1998 Oct.15；66(7)838-44)。然而，给予PDTC显著延长受体动物的存活时间，PDTC是NF-κB的一种强力抑制剂，降低所述模型中NF-κB活性峰值。人NF-κB的正常活性形式是两个DNA结合亚单位的异源二聚体，所述亚单位是50kDa亚单位(p50)和65kDa亚单位(relA或p65)(Lenardo，Cell.1989 Jul 28，58(2)227-9；Libermann，Mol Cell Biol.1990 May；10(5)2327-34；Satriano J，J Clin Invest.1994 Oct；94(4)1629-36；Neish AS et al.，J Exp Med.1992 Dec 1，176(6)1583-93)。在未被刺激的细胞中，NF-κB结合称作IκB的一种抑制分子并在胞质内隐藏。在细胞被刺激后，IκB被磷酸化，然后迅速降解。之后，NF-κB从IκB中释放，从而使得转录因子易位至细胞核，在此所述转录因子结合多个DNA识别位点以调节基因表达(Baeurerle，1994，如前述)。已经提示转录因子NF-κB从所述复合物中的解离诱导基因，包括白细胞介素(IL)-1、-6和-8、胞内粘着分子、血管细胞粘着分子和内皮细胞粘着分子的经调节的反式激活，并在炎症改变的调节中起关键作用(Lenardo，1989如前述；Libermann，1990如前述；Satriano J，1994如前述；Neish，1992如前述)。因此，NF-κB的阻断可以减弱基因介导的心肌缺血再灌注。NF-κB可参与恶性肿瘤的发生进展(Rayet B et al.，Oncogene1999 Nov 22，18(49)6938-47)；NF-κB参与对缺氧应激的肿瘤细胞应答(Royds JA et al.，Mol Pathol 1998 Apr.，51(2)55-61)；NF-κB抑制细胞因子和粘着分子在衍生自慢性类风湿性关节炎患者的滑膜细胞中的表达(Tomita T et al.，Rheumatology(Oxford)2000 Jul，39(7)749-57)；众多转录因子，包括NF-κB之间的协同抑制改变了多种肿瘤的恶性表型(Denhardt DT，Crit Rev Oncog 1996，7(3-4)261-91)；由于绿茶多酚所致的NF-κB激活的下调阻断了一氧化氮合酶的诱导，并抑制A431人表皮样癌细胞(Lin JK et al.，Biochem Pharmacol 1999Sep 15，58(6)911-5)；在阿尔茨海默病患者脑中观测到的β淀粉样肽结合成神经细胞瘤细胞中的75kD神经营养受体(p75NTR)，以时间依赖性方式和剂量依赖性方式激活NF-κB(Kuper P et al.，JNeurosci Res 1998 Dec 15，54(6)798-804)；TNF-α在肾小球性肾炎的发生中起重要作用(Ardaillou et al.，Bull Acad Natl Med 1995 Jan，179(1)103-15)。一种NF-κB转录因子诱饵抑制细胞因子和粘着分子在体内在TNF-α诱导的小鼠肾炎中的表达(Tomita N et al.，Gene Ther 2000Aug，7(15)1326-32)等等。这提示NF-κB在转录水平抑制MMP1和MMP9，所述MMP1和MMP9是基质金属蛋白酶(MMP)的成员(Eberhardt W，HuwilerA，Beck KF，Walpen S，Pfeilschifter J.J Immunol 2000 Nov 15，165(10)，5788-97；M，Baker AH，Newby AC.Biochem Biophys ResCommun.Bond 1999 Oct 22，264(2)，561-7；Bond M，Fabunmi RP，Baker AH，Newby AC.FEBS Lett 1998 Sep.11，435(1)，29-34；及Kim H，Koh G.Biochem Biophys Res Commun.2000 Mar 16，269(2)，401-5)。MMP是参与胞外基质成分降解的锌依赖性酶的多基因家族。MMP通过介导胞外基质蛋白质的降解而在癌细胞的侵润中起重要作用。许多研究提示MMP和MMP抑制剂(TIMP)参与癌症的进展血清中TIMP1水平可用作结肠和直肠癌的预后和诊断的标记，及用作转移癌的一个选择性标记(Pellegrinl P et al.，Cancer ImmunolImmunother 2000 Sep，49(7)388-94)；MMP2和MMP9在人膀胱癌细胞中的表达和活性受到肿瘤坏死因子α和γ干扰素的影响(ShinKY et al.，Cancer Lett 2000 Oct 31，159(2)127-134)；MMP2、MMP9和MT1-MMP及其抑制剂TIMP1和TIMP2在卵巢上皮肿瘤中表达(Sakata K et al.，Int J Oncol 2000 Oct，17(4)673-681)；MMP1、MMP2、MMP3和MMP9的每一个的水平及MMP的整体活性在结肠和直肠肿瘤中是上调的，MMP1在结肠和直肠癌的进展中最重要(Baker EA et al.，Br J Surg 2000 Sep，87(9)1215-1221)；激活的MMP2尿道上皮癌的侵润中起重要作用，而且激活的MMP2的表达水平可用作一种有效的预后指数(Kaneda K et al.，BJU Int 2000 Sep，86(4)553-557)；一种前列腺素合成抑制剂抑制人前列腺肿瘤细胞的侵润，并降低MMP的释放(Attiga FA et al，Cancer Res 2000 Aug 15，60(16)4629-37)；在乳腺癌和肺癌患者中血清优球蛋白部分的MMP活性提高，可用作这些癌症的肿瘤标记(Farias E et al.，Int J本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗和预防炎症性疾病或障碍的药物组合物，其包含：至少一种ＮＦ－κＢ诱饵，及一种药物可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2002-5-29 156524/20021.一种治疗和预防炎症性疾病或障碍的药物组合物，其包含至少一种NF-κB诱饵，及一种药物可接受的载体。2.权利要求1的组合物，其中所述疾病或障碍是选自如下一组的至少一种疾病或障碍肾炎、肝炎、关节炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、动脉硬化、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、附睾炎、睾丸炎。3.权利要求1的组合物，其中所述药物可接受的载体是脂质体。4.权利要求1的组合物，其中所述NF-κB诱饵包含一个序列GGATTTCCC。5.权利要求1的组合物，其中所述疾病或障碍是骨关节炎或类风湿性关节炎。6.权利要求1的组合物，其适于膝关节给药。7.权利要求6的组合物，其包含至少10mg所述NF-κB诱饵。8.权利要求6的组合物，其包含至少30mg所述NF-κB诱饵。9.一种治疗和预防关节疾病或障碍的药物组合物，其包含至少一种NF-κB诱饵，及一种药物可接受的载体。10.权利要求9的组合物，其中所述疾病或障碍是选自如下一组的至少一种疾病或障碍类风湿性关节炎、骨关节炎、肩关节周炎、颈臂综合征和继发关节炎。11.权利要求9的组合物，其中所述药物可接受的载体是脂质体。12.权利要求9的组合物，其中所述NF-κB诱饵包含一个序列GGATTTCCC。13.权利要求9的组合物，其中所述疾病或障碍是骨关节炎或类风湿性关节炎。14.权利要求9的一种组合物，其中所述疾病或障碍是类风湿性关节炎，所述组合物包含至少治疗有效量的所述诱饵。15.权利要求14的组合物，其中所述治疗有效量是至少0.01mg/kg体重。16.权利要求9的组合物，其适于膝关节给药。17.权利要求16的组合物，其包含至少10mg所述NF-κB诱饵。18.权利要求16的组合物，其包含至少30mg所述NF-κB诱饵。19.一种治疗或预防炎症性疾病或障碍的方法，包括给予患者一种组合物，所述组合物包含至...

【专利技术属性】
技术研发人员：富田哲也，吉川秀树，森下竜一，
申请(专利权)人：安琪士摩奇株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]