【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗和预防胃肠病症的方法相关申请的交叉参考根据美国法规§119的权利35，要求了于2002年8月2日提交的序号为60/400,660的美国临时申请的优先权，在此将其公开内容引入作为参考。
技术介绍
一般而言，本专利技术涉及治疗胃肠疾病和病症的方法，更具体而言，涉及治疗和预防与氧化氮产生过量有关的包括溃疡在内的胃肠道病症和疾病的新方法。消化性溃疡是一种胃和十二指肠的慢性炎性病症，其在一生中的某个时段侵袭高达10％的美国人口。虽然消化性溃疡的死亡率不高，然而其经济花费高，并且导致大量个体遭受严重痛苦。胃肠(G.I.)道上段的其它形式的慢性炎症如浅表性胃炎和食管炎也会使人遭受严重痛苦。直到最近，治疗方法均集中于控制饮食和与压力有关的因素，其相信G.I.上段疾病主要是由消化液如胃酸的过度分泌所引起。抗酸剂治疗是所选择的方法。在1971年，首次鉴定了一种组胺受体亚型，即H2受体，并且认为其是胃酸分泌的主要调节物。从而可以得到H2受体拮抗剂并且发现其可以安全有效地治疗消化性溃疡。之后，证明了可增强消化粘膜防御的其它物质也是安全有效的治疗剂，所述的其它物质包括质子泵抑制剂、铋化合物、...
【技术保护点】
在需要所述治疗或预防的个体中用于治疗或预防与诱导型氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）过量产生氧化氮（ＮＯ）有关的胃肠道病症或疾病的方法，所述方法包括对所述个体施用抗炎有效量的选择性诱导型氧化氮合酶抑制剂或其可药用盐或其前体药物，其中所述的诱导型氧化氮合酶抑制剂选自：具有式Ⅰ结构的化合物：＊＊＊Ⅰ，其中：Ｒ↑［１］选自Ｈ、卤素和可任选地被一个或多个卤素取代的烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ、卤素和可任选地被一个或多个卤素取代的烷基；条件是Ｒ↑［１］ 或Ｒ↑［２］中至少一个包含卤素；Ｒ↑［７］选自Ｈ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-2 60/400,6601.在需要所述治疗或预防的个体中用于治疗或预防与诱导型氧化氮合酶(iNOS)过量产生氧化氮(NO)有关的胃肠道病症或疾病的方法，所述方法包括对所述个体施用抗炎有效量的选择性诱导型氧化氮合酶抑制剂或其可药用盐或其前体药物，其中所述的诱导型氧化氮合酶抑制剂选自具有式I结构的化合物 其中R1选自H、卤素和可任选地被一个或多个卤素取代的烷基；R2选自H、卤素和可任选地被一个或多个卤素取代的烷基；条件是R1或R2中至少一个包含卤素；R7选自H和羟基；J选自羟基、烷氧基和NR3R4，其中R3选自H、低级烷基、低级链烯基和低级炔基；R4选自H和其中至少一个环成员是碳并且其中1至约4个杂原子独立地选自氧、氮和硫的杂环，并且所述的杂环可以任选地被以下取代基所取代杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、单烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、链烯基、炔基、亚烷二氧基、卤代亚烷二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和的杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基链烯基、氰基烷基、二氰基烷基、甲酰氨基烷基、二甲酰氨基烷基、氰基烷氧羰基烷基、烷氧羰基烷基、二烷氧羰基烷基、氰基环烷基、二氰基环烷基、甲酰氨基环烷基、二甲酰氨基环烷基、烷氧羰基氰基环烷基、烷氧羰基环烷基、二烷氧羰基环烷基、甲酰基烷基、酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、膦酰基烷基、二烷氧基膦酰基烷氧基、二芳烷氧基膦酰基烷氧基、膦酰基烷氧基、二烷氧基膦酰基烷基氨基、二芳烷氧基膦酰基烷基氨基、膦酰基烷基氨基、二烷氧基膦酰基烷基、二芳烷氧基膦酰基烷基、胍基、脒基和酰基氨基；具有式II结构的化合物 其中X选自-S-、-S(O)-和-S(O)2-，R12选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C5烷氧基-C1烷基和C1-C5烷硫基-C1烷基，其中这些基团中的每个基团均任选地被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基所取代，R18选自-OR24和-N(R25)(R26)，且R13选自-H、-OH、-C(O)-R27、-C(O)-O-R28和-C(O)-S-R29；或者R18是-N(R30)-，且R13是-C(O)-，其中R18和R13与它们所连接的原子一起形成一个环；或者R18是-O-，且R13是-C(R31)(R32)-，其中R18和R13与它们所连接的原子一起形成一个环，其中如果R13是-C(R321)(R32)-，则R14是-C(O)-O-R33；否则R14是-H，R11、R15、R16和R17独立地选自-H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C1-C5烷氧基-C1烷基，R19和R20独立地选自-H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和C1-C5烷氧基-C1烷基，R21选自-H、-OH、-C(O)-O-R34和-C(O)-S-R35，且R22选自-H、-OH、-C(O)-O-R36和-C(O)-S-R37；或者R21是-O-，且R22是-C(O)-，其中R21和R22与它们所连接的原子一起形成一个环；或者R21是-C(O)-，且R22是-O-，其中R21和R22与它们所连接的原子一起形成一个环，R23是C1烷基，R24选自-H和C1-C6烷基，其中当R24是C1-C6烷基时，R24任选地被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分所取代，R25选自-H、烷基和烷氧基，且R26选自-H、-OH、烷基、烷氧基、-C(O)-R38、-C(O)-O-R39和-C(O)-S-R40；其中当R25和R26独立地是烷基或烷氧基时，R25和R26独立地任选地被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分所取代；或者R25是-H；且R26选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40独立地选自-H和烷基，其中烷基任选地被一个或多个选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分所取代，其中当R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40中的任何一个独立地是选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的部分时，则该部分任选地被一个或多个选自-OH、烷氧基和卤素的取代基所取代；式III所示的化合物 其中R41是H或甲基；且R42是H或甲基；式IV的化合物 式V的化合物 其中R43选自氢、卤素、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；R44选自氢、卤素、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；R45是C1-C5烷基或被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；式VI的化合物 其中R46是C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；式VII的化合物 其中R47选自氢、卤素、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；R48选自氢、卤素、C1-C5烷基和被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；R49是C1-C5烷基或被烷氧基或一个或多个卤素取代的C1-C5烷基；式VIII的化合物 其中R50是C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；式IX的化合物 其中R50选自氢、卤素和C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；R51选自氢、卤素和C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；R52是C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；R53选自氢、卤素和C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；且R54选自卤素和C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；式X的化合物 其中R55是C1-C5烷基，所述的C1-C5烷基任选地被卤素或烷氧基所取代，所述的烷氧基任选地被一个或多个卤素所取代；具有式XI结构的化合物2S-氨基-6-[(1-亚氨基乙基)氨基]-N-(1H-四唑-5-基)己酰胺，水合物，二盐酸盐XI式XII的化合物 其中R79选自C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4羟基烷基和C1-4卤代烷基；式XIII、式XIV或式XV的化合物 式XIII 式XIV；或 式XV；其中A是-R56、-OR56、C(O)N(R56)R57、P(O)[N(R56)R57]2、-N(R56)C(O)R57、-N(R76)C(O)OR56、-N(R56)R76、-N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56、-SO2NHC(O)R56、-NHSO2R77、-SO2NH(R56)H、-C(O)NHSO2R77和-CH＝NOR56；每个X、Y和Z独立地是N或C(R19)；每个U是N或C(R60)，条件是仅仅当X是N且Z和Y是CR74时U才是N；V是N(R59)、S、O或C(R59)H；每个W是N或CH；Q选自直连键、-C(O)-、-O-、-C(＝N-R56)-、S(O)t和-N(R61)-；m是0或从1至4的整数；n是0或从1至3的整数；q是0或1；r是0或1，条件是当Q和V是杂原子时，m、q和r不能均是0；当A是-OR56、N(R56)C(O)R57、-N(R71)C(O)OR57、-N(R56)R76、-N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56(其中t是0)或-NHSO2R77时，n、q和r不能均是0；并且当Q是杂原子且A是-OR56、N(R56)C(O)R57、-N(R71)C(O)OR57、-N(R56)R76、N(R71)C(O)N(R56)R71、-S(O)tR56(当t是0时)或-NHSO2R77时，m和n不能均是0；t是0、1或2； 是任选地被取代的N-杂环基； 是任选地被取代的碳环基或任选地被取代的N-杂环基；每个R56和R57独立地选自氢、任选地被取代的C1-C20烷基、任选地被取代的环烷基、-[C0-C8烷基]-R64、-[C2-C8链烯基]-R64、-[C2-C8炔基]-R64、-[C2-C8烷基]-R65(任选地被羟基取代)、-[C1-C8]-R66(任选地被羟基取代)、任选地被取代的杂环基；或者R56和R57与它们所连接的氮原子一起是任选地被取代的N-杂环基；R58选自氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基、卤代烷基、-[C1-C8烷基]-C(O)N(R56)R57、-[C1-C8烷基]-N(R56)R57、-[C1-C8烷基]-R63、-[C2-C8烷基]-R65、-[C1-C8烷基]-R66和杂环基(任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基和咪唑基的取代基所取代)；或者当Q是-N(R58)-或与R58相连接的直连键时，R58还可以是氨基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和-C(＝NR73)-NH2；或者-Q-R58一起表示-C(O)OH、-C(O)N(R56)R57或 R59选自氢、烷基、芳基、芳烷基和环烷基；条件是当A是-R56或-OR56时，R59不能是氢，且当V是CH时，R59还可以是羟基；R60选自氢、烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳基、-OR71、-S(O)t-R71、N(R71)R76、N(R71)C(O)N(R56)R71、N(R71)C(O)OR71、N(R71)C(O)R71、-[C0-C8烷基]-C(H)[C(O)R71]2和-[C0-C8烷基]-C(O)N(R56)R71；R61选自氢、烷基、环烷基、-[C1-C8烷基]-R63、-[C2-C8烷基]-R65、-[C1-C8烷基]-R66、酰基、-C(O)R63、-C(O)--[C1-C8烷基]-R63、烷氧基羰基、任选地被取代的芳氧基羰基、任选地被取代的芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂环基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、任选地被取代的芳基磺酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、任选地被取代的芳基氨基羰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基羰基、任选地被取代的N-杂环基、-C(＝NH)-N(CN)R56、-C(O)R78-N(R56)R57、-C(O)-N(R56)R78-C(O)OR56；每个R63和R64独立地选自卤代烷基、环烷基(任选地被卤素、氰基、烷基或烷氧基所取代)、碳环基(任选地被一个或多个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代)和杂环基(任选地被烷基、芳烷基或烷氧基所取代)；每个R65独立地选自卤素、烷氧基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的芳烷氧基、任选地被取代的-S(O)t-R77、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(三苯基甲基)氨基、羟基、巯基、烷基磺酰氨基；每个R66独立地选自氰基、二(烷氧基)烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；每个R67、R68、R69、R70、R72和R75独立地是氢或烷基；每个R71独立地是氢、烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基或环烷基；R73是氢、NO2或甲苯磺酰基；每个R74独立地是氢、烷基(任选地被羟基取代)、环丙基、卤素或卤代烷基；每个R76独立地是氢、烷基、环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、-C(O)R77或-SO2R77；或者R76与R56以及它们所连接的氮一起是任选地被取代的N-杂环基；或者R76与R71以及它们所连接的氮一起是任选地被取代的N-杂环基；每个R77独立地是烷基、环烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的芳烷基；且R78是氨基酸残基；和PPA250 PPA250或所述的诱导型氧化氮合酶抑制剂中任何一种的可药用盐或前体药物。2.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病选自炎症性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、回肠炎、胃食管反流病、肠易激惹综合征、麻痹性肠梗阻和腹泻。3.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是炎症性肠病。4.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是局限性回肠炎。5.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是溃疡性结肠炎。6.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是胃炎。7.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是回肠炎。8.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是消化性溃疡。9.权利要求8的方法，其中的胃肠道病症或疾病是胃溃疡。10.权利要求8的方法，其中的胃肠道病症或疾病是十二指肠溃疡。11.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是食管炎。12.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是胃食管反流病。13.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病是肠易激惹综合征。14.权利要求1的方法，其中的胃肠道病症或疾病选自消化性溃疡和胃炎，所述的方法还包括对所述个体施用一定量的抗微生物化合物或其可药用盐或其前体药物，其中选择性诱导型氧化氮合酶抑制剂的量和抗微生物化合物的量一起构成对抗胃肠道病症或疾病的有效量。15.权利要求14的方法，其中的抗微生物化合物包括抗菌化合物。16.权利要求14的方法，其中的抗微生物化合物包括至少一种选自以下的化合物阿莫西林、克拉霉素、利福布丁、次水杨酸铋、甲硝唑和四环素。17.权利要求1的方法，其还包括对所述个体施用一定量的抗分泌化合物或其可药用盐或其前体药物，其中选择性诱导型氧化氮合酶抑制剂的量和抗分泌化合物的量一起构成对抗胃肠道病症或疾病的有效量。18.权利要求17的方法，其中的抗分泌化合物包括质子泵抑制剂。19.权利要求17的方法，其中的抗分泌化合物包括奥美拉唑。20.权利要求17的方法，其中的抗分泌化合物包括H2-受体拮抗剂。21.权利要求20的方法，其中的抗分泌化合物包括雷尼替丁。22.在需要所述治疗...
【专利技术属性】
技术研发人员：PT曼宁，JR康纳，
申请(专利权)人：法玛西雅公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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