作为raf-激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的甘氨酸酰胺衍生物、式（Ⅰ）化合物作为ｒａｆ－激酶抑制剂的用途、式（Ⅰ）化合物用于制备药物组合物的用途和治疗疾病的方法，所述方法包括将所述药物组合物给予患者。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及甘氨酸酰胺衍生物、作为药物的甘氨酸酰胺衍生物、作为raf-激酶抑制剂的甘氨酸酰胺衍生物、甘氨酸酰胺衍生物用于制备药物的用途、制备含有所述甘氨酸酰胺衍生物的药物组合物的方法、通过所述方法获得的药物组合物以及包括给予所述药物组合物的治疗方法。蛋白质磷酸化是调节细胞功能的基本过程。蛋白质激酶和磷酸酶共同作用来控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白质的活性。蛋白质磷酸化的主要作用之一是在信号传导方面，其中细胞外信号通过一系列的蛋白质磷酸化和脱磷酸过程如p21ras/raf途径被扩大和传播。p21ras基因作为Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)大鼠肉瘤病毒的致癌基因而被发现。在人中，细胞ras基因(c-ras)的特有突变与许多不同类型的癌症有关。已证实这些突变体等位基因(赋予ras组成活性)可以在培养物中转化细胞，如鼠细胞系NIH 3T3。p21ras致癌基因是人实体癌发生和发展的主要因素并在全部人癌症中有30％发生变异(Bolton等人(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。在正常、未突变的情况下，ras蛋白质是几乎所有组织中由生长因子受体控制的信号传导链中的关键成分(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。在生物化学中，ras是一种鸟嘌呤核苷结合蛋白，并且结合GTP的活化形式和结合GDP的静态形式之间的循环受ras内源性GTP酶和其他调节蛋白的严格控制。ras基因产物结合三磷酸鸟嘌呤(GTP)和二磷酸鸟嘌呤(GDP)并且将GTP水解为GDP。ras的GTP结合状态是活化的。癌细胞ras突变体中，内源性GTP酶活性被降低，并因此使蛋白质释放构成信号给下游效应子如酶raf激酶。这导致载有这些突变体的癌细胞生长(Magnuson等人(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。ras原致癌基因要求功能上完整的c-raf1原致癌基因以便转换由高级真核细胞中受体和非受体酪氨酸激酶启动的生长和分化信号。活化的ras对于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，现在已经很好地确定了ras激活raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经历的生化步骤。已经显示通过给予raf激酶失活抗体抑制raf激酶信号传导途径或者共同表达显性负raf激酶或显性负MEK(MAPKK)(raf激酶底物)来抑制活化ras的作用导致转化的细胞逆转为正常生长表型。参见Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28)和Weinstein-Oppenheimer等人Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279的综述。类似地，在体内和体外，抑制raf激酶(通过反义寡脱氧核苷)与抑制各种人肿瘤的生长相关联(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75)。raf丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶是在各种细胞体系中刺激细胞生长的胞质酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手册(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(编辑)Elsevier SciencePublishers，荷兰，pp.213-253；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Bioi.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(编辑)，柏林，Springer-Verlag 166129-139)。确定了三种同工酶c-raf(raf-1)(Bonner，T.I.等人(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)、A-raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic AcidsRes.15595-609)和B-raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)Oncogene1775)。这些酶在其在各种组织的表达上是不同的。raf-1表达在已被检测的所有器官和所有细胞系中，而A-和B-raf分别表达在泌尿生殖器和脑组织中(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。raf基因是原致癌基因它们在以特定改变的形式表达时可启动细胞恶性转化。导致致癌激活的基因改变通过除去或干扰蛋白质的N-末端负调节结构域来产生结构上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)，日本科学出版社，东京)。在NIH3T3细胞中显微注射用大肠杆菌表达载体制备的致癌基因激活的但非野生型的raf-蛋白质，导致形态学改变并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)日本科学出版社，东京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已经在广泛的人癌如结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鉴定出了B-raf激活突变体(Davies，H.等人(2002)，Nature 417 949-945，网上出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占优势的突变是激酶激活结构域(V599E)中单个模拟磷的取代，导致组成激酶活性和NIH3T3细胞转化。因此，激活的raf-1是一种细胞生长的胞内激活剂。raf-1蛋白质丝氨酸激酶是一种候选的促细胞分裂信号传导的下游效应器，因为raf致癌基因可以克服由于细胞突变(ras回复突变型细胞)或显微注射抗-ras抗体引起的细胞ras活性阻断所造成的生长抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手册，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(编辑)，Elsevier SciencePublishers；荷兰，pp.213-253；Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。c-raf功能是通过各种膜结合致癌基因的转化和通过血清中包含的细胞分裂素刺激生长所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。raf-1蛋白质丝氨酸激酶活性由细胞分裂素通过磷酸化进行调节(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、盐和溶剂化物Ａ－Ｄ－Ｂ（Ⅰ）其中Ｄ为二价甘氨酸酰胺部分或其衍生物，Ａ为至多４０个碳原子的未取代或取代的式－Ｌ－（Ｍ－Ｌ′）↓［α］的部分，其中Ｌ为５、６或７ 元环状结构，优选选自与Ｄ直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，Ｌ′包含未取代的或取代的含有至少５个成员的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，Ｍ为键或含有至少一个原子的桥连基，α为１－４的整数；并且Ｌ和Ｌ′的各环状结构包含０－４个氮、氧和硫环原子，其中Ｌ′优选被至少一个选自－ＳＯ↓［β］Ｒ↓［ｘ］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ｘ］和－Ｃ（ＮＲ↓［ｙ］）Ｒ↓［ｚ］的取代基取代，Ｂ为取代或未取代的至多３０个碳原子，优选至多２０个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分 ，它包含至少一个与含有０－４个氮、氧和硫环原子的Ｄ直接连接的５－、６－或７－元环状结构，优选５－或６－元环状结构，其中所述与Ｄ直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，Ｒ↓［ｙ］为氢或不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且任选 地被卤代、至多为全卤代的至多２４个碳原子的含碳基团，Ｒ↓［ｚ］为氢或不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且任选地被卤素取代的至多２４个碳原子的含碳取代基取代的至多３０个碳 原子的含碳基团；Ｒ↓［ｘ］为Ｒ↓［ｚ］或ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］，其中Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］ａ）独立地为氢、不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且任选地被卤素取代的 至多２４个碳原子的含碳取代基取代的至多３０个碳原子的含碳基团；或－ＯＳｉ（Ｒ↓［ｆ］）↓［３］，其中Ｒ↓［ｆ］为氢或不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且任选地被卤素取代 的至多２４个碳原子的含碳取代基取代的至多２４个碳原子的含碳基团；或ｂ）Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］一起形成含有１－３个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的５－７元杂环结构，或被卤素、羟基或不含有或含有选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子并且任选地被卤素取代的至多２ ４个碳原子的含碳取代基取代的含有１－３个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的取代的５－７元杂环结构；或ｃ）Ｒ↓［ａ］或Ｒ↓［ｂ］中的一个为...

【技术特征摘要】
EP 2002-8-27 02019023.71.式I的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、盐和溶剂化物A-D-B (I)其中D为二价甘氨酸酰胺部分或其衍生物，A为至多40个碳原子的未取代或取代的式-L-(M-L′)α的部分，其中L为5、6或7元环状结构，优选选自与D直接连接的芳基、杂芳基、亚芳基和亚杂芳基，L′包含未取代的或取代的含有至少5个成员的环状部分，优选选自芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基和杂环基，M为键或含有至少一个原子的桥连基，α为1-4的整数；并且L和L′的各环状结构包含0-4个氮、氧和硫环原子，其中L′优选被至少一个选自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B为取代或未取代的至多30个碳原子，优选至多20个碳原子的至多三环的芳基或杂芳基部分，它包含至少一个与含有0-4个氮、氧和硫环原子的D直接连接的5-、6-或7-元环状结构，优选5-或6-元环状结构，其中所述与D直接连接的环状结构优选选自芳基、杂芳基和杂环基，Ry为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤代、至多为全卤代的至多24个碳原子的含碳基团，Rz为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；Rx为Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)独立地为氢、不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多30个碳原子的含碳基团；或-OSi(Rf)3，其中Rf为氢或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代或被卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团；或b)Ra和Rb一起形成含有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-7元杂环结构，或被卤素、羟基或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基取代的含有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的5-7元杂环结构；或c)Ra或Rb中的一个为-C(O)-、与L部分结合形成至少5元环状结构的C1-C5二价亚烷基或取代的C1-C5二价亚烷基，其中取代的C1-C5二价亚烷基的取代基选自卤素、羟基和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者另外L′是取代的，所述取代基选自至多为全卤代的卤素和Wγ，其中γ为0-3；其中各W独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳部分，所述取代基独立地选自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多为全卤代的卤素；各R5独立地选自H或不含有或含有选自N、S和O的杂原子并且任选地被卤素取代的至多24个碳原子含碳基团；其中Q为-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β为1-3，并且Hal为卤素；并且Ar为5-或6-元含有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被卤素至多全卤代的并且任选地被Zδ1取代的芳香结构，其中δ1为0-3并且各Z独立地选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有选自N、S和O的杂原子的并且是未取代的或被一个或多个取代基取代的至多24个碳原子的含碳基团，所述取代基选自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。2.权利要求1的甘氨酸酰胺衍生物，其特征在于各M彼此独立地表示键或为桥连基，选自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q选自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、(C＝O)N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-NR5、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5在各情况下独立地选自上述给定的含义，优选氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3，并且j为1、2、3、4、5或6，优选0、1、2或3。3.权利要求1或2的甘氨酸酰胺衍生物，选自式II化合物及其盐和溶剂化物 其中Ar1、Ar2彼此独立地选自含有6-14个碳原子的芳烃和含有3-10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的烯不饱和杂环基或芳香杂环基，R8、R9和R10独立地选自H、A、含有3-7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COO...

【专利技术属性】
技术研发人员：HP布赫施塔勒，M韦森尔，O沙特，C阿门特，F岑克，C西伦贝格，M格雷尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]