用于治疗白血病的а ) N -{ 5 - [ 4 - ( 4 -甲基 -哌嗪 - 1 -基 -甲基 ) -苯甲酰氨基制造技术

本发明专利技术涉及一种用于同时、独立或相继应用来治疗白血病，尤其是对Ｎ－｛５－［４－（４－甲基－哌嗪－１－基－甲基）－苯甲酰氨基］－２－甲基苯基｝－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶有抗药性的白血病的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和Ｎ－｛５－［４－（４－甲基－哌嗪－１－基－甲基）－苯甲酰氨基］－２－甲基苯基｝－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶或其可药用的盐的组合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于同时、独立或相继应用的组合，如一种联合制剂或药物的固定组合，所说的组合包含协同有效量的(a)至少一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和(b)化合物I或其可药用的盐、以及任选的至少一种可药用的载体，其中活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在。 在第一个实施方案中，本专利技术涉及一种对患有白血病的温血动物进行治疗的方法，其包括给所说的动物以对抗白血病的联合治疗有效量施用(a)至少一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和(b)化合物I。 这里所用的术语“白血病”非限制性地包括慢性髓细胞性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是费城-染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。用这里所公开的方法治疗的白血病的变型优选地是CML以及对化合物I有抗药性的白血病、对化合物I有抗药性的Bcr/Abl+白血病。 这里所用的术语“对化合物I有抗药性的白血病”尤其定义的是其中化合物I或其可药用盐表现出治疗作用降低的白血病，其非限制性地包括由于Bcr/Abl基因扩增、Bcr/Abl蛋白表达增加和Abl激酶结构域突变而对化合物I的治疗表现出抗药性的白血病。 这里所用的术语“治疗”包括给需要该类治疗的温血动物，优选人施用该组合伴侣以治愈疾病或取得疾病消退作用或延迟疾病进程的作用。 这里所用的术语“进程的延迟”指的是疾病的进程至少被该治疗减慢或阻碍并且与未进行治疗或进行单一治疗的患者相比患者在存活率方面有所改善。 组合伴侣(a)化合物I是式I的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺 (I)，在本专利技术中，化合物I优选地是以其单甲磺酸盐的形式被应用的。可以如WO 99/03854所述的那样来制备化合物I并将其给药，尤其是可以如WO 99/03854的实施例4和6所述的那样来制备N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的单甲磺酸盐。化合物I可以以由GLIVECTM或GLEEVECTM的商标市售的形式来进行给药。术语“化合物I”包括其所有可药用的盐并且还可以以水合物的形式进行应用或者包括结晶形式，例如α和β结晶形式，如于2000年5月10日公开的EP 998 473中所述的形式。 这里所用的术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”非限制性地包括丁酸钠、MS-275(以前称为MS-27-275)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、aphacidin、缩肽、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和以NOVARTIS AG的名义提交的国际专利申请WO 01/38322(优先权日1999年11月23日)和WO 02/22577(优先权日2000年9月1日)中所公开的化合物，所说的专利申请在这里被引入作为参考。特别是游离形式或可药用盐形式的式II的化合物II(优选地是其乳酸盐形式) 和 游离形式或其可药用盐形式的式III的化合物III。 在于2002年3月21日公开的以NOVARTIS AG的名义提交的国际专利申请WO 02/22577的实施例P2中具体公开了化合物II。 在于2002年3月21日公开的以NOVARTIS AG的名义提交的国际专利申请WO 02/22577的实施例200中具体公开了化合物III。化合物III是其游离形式或可药用盐的形式。 可以从标准摘要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或从数据库，例如国际专利(例如IMS国际公布)中得到由代码、属名或商品名所确定的活性物质的结构。其相应内容在这里被引入作为参考。 本专利技术涉及一种组合，如一种联合制剂或药物组合物，其包含用于同时、独立或相继应用的(a)化合物I或其可药用的盐，尤其是其单甲磺酸盐形式，和(b)至少一种选自丁酸钠、MS-275(之前被称为MS-27-275)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、aphacidin、缩肽、FK228(之前被称为FR901228)、曲古抑菌素A、化合物II和化合物III的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中活性成分在各种情况中以游离形式或可药用盐的形式存在，并且该组合任选地包含至少一种可药用的载体。 本专利技术涉及一种组合，如一种联合制剂或药物组合物，其包含用于同时、独立或相继应用的(a)化合物I或其可药用的盐，尤其是其单甲磺酸盐的形式，和(b)至少一种选自丁酸钠、MS-275(之前被称为MS-27-275)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、aphacidin、缩肽、FK228(之前被称为FR901 228)、化合物II和化合物III的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中活性成分在各种情况中以游离形式或其可药用盐的形式存在，并且该组合任选地包含至少一种可药用的载体。 当在本专利技术的组合中所用的组合伴侣以市售的单一药物进行应用时，如果在这里没有另外提及，则其给药剂量和给药方式可以根据各市售药物包装说明书上所提供的信息来进行以产生这里所述的有益作用。 以上所列举专利的终产品、药物制剂和权利要求的主题在这里被引入作为参考。同样包括其中所公开的相应立体异构体以及相应晶体变型，例如溶剂化物和多晶型。如果没有特别提及，则在这里所公开的组合中用作活性成分的化合物可以分别如所列举的文件中所述的那样来进行制备和给药。 应当清楚的是，涉及组合伴侣(a)和(b)时还意味着包括可药用的盐。如果这些组合伴侣(a)和(b)具有，例如，至少一个碱性中心，其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。该具有酸性基团(例如COOH)的组合伴侣(a)和(b)还可以与碱形成盐。该组合伴侣(a)或(b)或其可药用的盐还可以以水合物的形式使用或者包括用于结晶的其它溶剂。 这里所用的术语“联合制剂”尤其定义的是“成套的药盒(kit-of-parts)”，它的意思是指例如，上面所定义的组合伴侣(a)和(b)可以独立地给药或者可以通过使用具有不同量组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合来进行给药，即，可以同时给药或在不同的时间点进行给药。成套药盒的各部分可例如同时施用或按时间顺序交错施用，也就是说在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用成套药盒的任何部分。特别优选所选择的时间间隔可以使各部分的联合应用对所治疗疾病的效果大于仅使用该组合伴侣(a)和(b)中的任何一种所获得的效果。在联合制剂中用于进行给药的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例可以进行变化，例如，为了符合所治疗的患者亚人群的需要或单个患者的需要(这些患者由于年龄、性别、体重等的不同而具有不同的需要)而进行变化。优选至少可以获得一种有益效果，例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是具有协同作用，例如高于相加的作用、额外增加的有利作用、较少的副作用、增强效力的作用，即以组合伴侣(a)和(b)中一种或两种的非有效剂量获得联合治疗效果，并且十分优选组合伴侣(a)和(b)具有强的协同作用。 在本专利技术的一个实施方案中，用一种包含作为组合伴侣的(a)化合物I和(b)选自丁酸钠、MS-275(之前被称为MS-27-275)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、apha本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于同时、独立或相继应用的组合，其包含（ａ）式Ⅰ的Ｎ－｛５－［４－（４－甲基－哌嗪－１－基－甲基）－苯甲酰氨基］－２－甲基苯基｝－４－（３－吡啶基）－２－嘧啶或其可药用的盐　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　和（ｂ）至少一种游离形式或其可药用盐形式的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂以及任选的至少一种可药用的载体。

【技术特征摘要】
US 2002-9-13 60/410,286;US 2002-9-18 60/411,3441.一种用于同时、独立或相继应用的组合，其包含(a)式I的N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶或其可药用的盐和(b)至少一种游离形式或其可药用盐形式的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂以及任选的至少一种可药用的载体。2.如权利要求1所述的组合，其中(b)选自丁酸钠、MS-275、SAHA、aphacidin、缩肽、FK 228、曲古抑菌素A、式II的化合物或其可药用的盐和式III的化合物或其可药用的盐，以及任选的至少一种可药用的载体。3.如权利要求2所述的组合，其中(b)选自丁酸钠、SAHA、式II的化合物和式III的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：P登特，S格兰特，G克里斯塔尔，C于，
申请(专利权)人：弗吉尼亚州立大学，麦克艾瓦医疗中心一一一K，
类型：发明
国别省市：US[美国]