用于预防和治疗获得性免疫缺陷综合症的协同组合物制造技术

一种用于预防辅助性Ｔ细胞和其它靶细胞感染人类免疫缺陷病毒１型（“ＨＩＶ－１”）和用于通过将靶细胞暴露于至少一种附着抑制剂与至少一种融合抑制剂的协同组合来预防和治疗获得性免疫缺陷综合症（“ＡＩＤＳ”）的方法。所述附着抑制剂为结合到靶细胞上的ＣＤ４受体或结合到ＨＩＶ－１上的ｇｐ１２０的化合物，例如抗体；且所述融合抑制剂为与ｇｐ４１相互作用以抑制或预防其与靶细胞相互作用的化合物，例如，潘它夫西地（ｐｅｎｔａｆｕｓｉｄｅ）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术一般涉及一种用于预防和治疗获得性免疫缺陷综合症的方法和组合物。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合症(“AIDS”)是一种特征为免疫系统衰弱而很难抵抗机会性感染的疾病。这些导致严重疾病的机会性感染会危急到AIDS患者的生命，但其通常会被具有健康免疫系统的未受感染的个体所控制。不幸的是，AIDS患者的免疫系统通常很弱，从而需要医疗干涉来控制疾病或预防死亡。AIDS主要由一种已知为人类免疫缺陷病毒1型(“HIV-1”)的逆转录病毒所导致。HIV-1通过侵入人体并接着感染和耗竭辅助性T细胞来削弱免疫系统。辅助性T细胞对于一个健康的免疫系统而言是至关重要的，因为其控制B细胞产生抗体、细胞毒性T淋巴细胞(杀伤性T细胞)的成熟、巨噬细胞和自然杀伤细胞的成熟和活性及免疫系统的很多其它调节剂和效应子功能。辅助性T细胞的感染和耗竭经过一个多步骤过程而发生，该过程需要病毒附着到辅助性T细胞的CD4受体；病毒附着到共受体CXCR4或CCR5；病毒与细胞融合；病毒脱壳；病毒RNA反转录以形成DNA；第二股DNA的合成；DNA迁移到辅助性T细胞核；病毒DNA整合到辅助性T细胞基因组；转录DNA以产生RNA；翻译病毒RNA以产生病毒多蛋白；所述多蛋白的病毒蛋白酶分裂以产生病毒蛋白；和所述病毒蛋白的组合和出芽(budding)以形成新的病毒并破坏宿主细胞。已设计了不同药物和治疗方法来干涉一个或一个以上这些步骤。用于预防或治疗所述疾病的典型方法包括使用具有以下作用的化合物抑制病毒附着到辅助性T细胞或如巨噬细胞的其它靶细胞(附着抑制剂)；抑制病毒与靶细胞融合(融合抑制剂)；预防病毒DNA整合到辅助性T细胞DNA(整合酶抑制剂)；预防DNA与病毒RNA合成(反转录酶抑制剂)；和预防蛋白酶将病毒多蛋白分裂成病毒蛋白(蛋白酶抑制剂)。此等化合物有一些已经显示出具有协同作用，例如Beale，K.K.和Robinson，W.E.，Jr.，反转录酶、蛋白酶和整合酶抑制剂的组合在体外可对防止药物敏感和抗RT抑制剂的HIV-1的分子克隆具有协同作用。Antiviral Res.46223-232(2000)和Essey，R.J.，McDougall，B.R.和Robinson，W.E.，Jr.，错位双股RNA(poly I-poly C12U)与不同类别的抗HIV药物具有协同作用且对抵抗体外药物敏感和抗药性HIV-1具有增效作用。Antiviral Res.，51189-202(2001)。然而，已证明很难有效地预防或治疗AIDS。该病毒具有对用来治疗该疾病的药物产生突变和抗性的能力，所述药物包括添加和协同药物组合。因为存在此一难题，所以需要不断发现用于治疗该疾病的新颖药物和方法。最新焦点问题集中在使用附着抑制剂和融合抑制剂来预防HIV-1感染，而非使用在感染后起作用的药物如反转录酶或蛋白酶抑制剂，即西班牙巴塞罗那，2002年7月7-12日，第十四届国际艾滋病大会的计划和摘要(Programand Abstracts of the XIV International AIDS Conference)，“Greenberg.，Fusion Inhibitors。摘要MoOrA139”和“W.Olson等人，The Attachment and CCR5 Inhibitors PRO 542 and PRO 140.AbstractMoOrA140。摘要MoOrA140。”实际上，已发现附着和融合抑制剂可有效预防辅助性T细胞的HIV-1感染。HIV-1进入辅助性T细胞或巨噬细胞的发生分为不同的步骤，即附着和融合。附着和融合要求若干病毒与细胞蛋白在不同的阶段相互作用(1)使病毒包膜蛋白附着到主要受体CD4；(2)使病毒蛋白发生构象变化，从而与共受体结合；和(3)暴露病毒蛋白，使病毒与靶细胞膜融合。主要通过病毒蛋白gp120和gp41作为引起附着和融合的媒介。gp120和gp41形成一种在病毒粒子表面上呈现为三聚体的合成物。gp120是附着到靶细胞表面上的主要受体CD4的病毒蛋白。gp120附着使病毒与细胞发生接触，虽然此接触不够充分以开始融合。CD4的胞外区包含4个区域(D1、D2、D3和D4)。CD4上的HIV-1 gp120结合部位包含CD4区域1(D1)中的氨基酸40到60(股C′、C″和D)、类似于免疫球蛋白(Ig)5区的CDR2的延伸物(stretch)。gp120附着到CD4之后，gp120经历构象变化，且因此结合到趋化因子共受体(CCR5或CXCR4)。CCR5是巨噬细胞嗜性和特定T细胞嗜性主要HIV-1分离物所使用的趋化因子受体，而多数T细胞嗜性主要HIV-1分离物和T细胞系适应HIV-1株使用CXCR4。一些T细胞嗜性分离物为可使用CCR5或CXCR4作为共受体的双嗜性。HIV-1 gp120与共受体相互作用之后暴露HIV-1 gp41。gp41接着经历形成与靶细胞膜的附着的叉形(harpoon-like)构象变化，并接着使用一个类弹簧机械以形成三螺旋、u型蛋白质结构，已知为发夹(hairpin)三聚体。形成所述发夹结构拉近了病毒与细胞的距离并开始了膜融合。此融合导致所述病毒颗粒进入靶细胞并随后感染所述细胞。通过抑制附着来预防HIV-1感染的尝试被证明是成功的。2001年10月30日颁给Chang等人(转让给Tanox公司(休斯顿，TX))的题为“Antibodiesspecific for CD4-binding domain of HIV-1”的美国专利第6,309,880号揭示了位于HIV-1 gp120的CD4结合区域中的特定抗原决定部位和特定用于所述抗原决定部位的、可通过各种病毒株和分离物而抑制人类细胞HIV-1感染的抗体。1999年2月16日颁给Burkly等人(转让给Biogen公司(剑桥，MA))的题为“Anti-CD4 antibody homologs useful in prophylaxis andtreatment of AIDS，ARC and HIV infection”的美国专利第5,871,732号揭示了适用于预防或治疗哺乳动物的疾病(包括AIDS)的抗CD4抗体同系物。1998年10月6日颁给Allaway等人(转让给Progenics制药公司(塔利顿，NY))的题为“Synergistic composition of CD4-based protein andanti-HIV-1 antibody，and methods of using same”的美国专利第5,817,767号揭示了含有特定用于HIV-1包膜糖蛋白的CD4基免疫交联物和抗体的组合物。本专利技术的组合物可协同作用以中和HIV-1。1999年7月13日颁给Tilley等人(转让给纽约城市公共卫生研究所(Public Health Research Instituteof the City of New York)公司(纽约，NY))的题为“Synergisticneutralization of HIV-1 by human monoclonal antibodies and otherantibodies directe本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防靶细胞感染人类免疫缺陷病毒１型（“ＨＩＶ－１”）的方法，其包含将靶细胞暴露于预防感染量的至少一种附着抑制剂与至少一种融合抑制剂的协同组合。

【技术特征摘要】
US 2002-9-27 60/414,0621.一种用于预防靶细胞感染人类免疫缺陷病毒1型(“HIV-1”)的方法，其包含将靶细胞暴露于预防感染量的至少一种附着抑制剂与至少一种融合抑制剂的协同组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由下列多肽组成的群组的多肽其结合到靶细胞上的CD4受体并抑制或预防HIV-1附着到所述靶细胞的多肽；其结合到靶细胞上的CD4受体并允许HIV-1附着到所述靶细胞但抑制或预防HIV-1与所述靶细胞之间发生细胞融合的多肽；其结合到HIV-1上的gp120并抑制或预防HIV-1附着到所述靶细胞的多肽；和其结合到HIV-1上的gp120并允许HIV-1附着到所述靶细胞但抑制或预防HIV-1与所述靶细胞之间发生细胞融合的多肽，且所述融合抑制剂是选自由下列多肽组成的群组其与gp41相互作用以抑制或预防其叉形(harpoon-like)附着到靶细胞的多肽，和其与gp41相互作用以抑制或预防其发生使HIV-1与靶细胞紧密接触的反冲形(recoil-like)作用的多肽。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由下列各物组成的群组抗体、抗体片段、包含CD4配体的片段的CD4拮抗体和包含CD4的片段的gp120拮抗体，且所述融合抑制剂是选自由抗gp41抗体和多肽组成的群组，所述多肽具有30到50个氨基酸且具有与gp41相互作用以预防其叉形或反冲形作用的能力。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由抗CD4抗体和抗gp120抗体组成的群组，且所述融合抑制剂是选自由T-1249、T-649、5-Helix、潘它夫西地(pentafuside)和其功能等效肽组成的群组。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述附着抑制剂是允许gp120结合到所述CD4受体但抑制靶细胞感染HIV-1的抗CD4抗体，且所述融合抑制剂是选自由潘它夫西地和其功能等效肽组成的群组。6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含将靶细胞暴露于组合了至少一种其它药物的所述附着抑制剂和融合抑制剂，所述至少一种其它药物是选自由下列各物组成的群组整合酶抑制剂、核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述附着抑制剂为一抗HIV-1共受体抗体，其结合到一选自由CCR5和CXCR4组成的群组的趋化因子共受体，并抑制或预防所述共受体附着到gp120，且所述融合抑制剂是选自由下列多肽组成的群组其与gp41相互作用以抑制或预防其叉形附着到靶细胞的多肽和其与gp41相互作用以抑制或预防其发生使HIV-1与靶细胞紧密接触的反冲形作用的多肽。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述融合抑制剂是选自由抗gp41抗体和多肽组成的群组，所述多肽具有30到50个氨基酸且具有与gp41相互作用以预防其叉形或反冲形作用的能力。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述融合抑制剂是选自由下列各物组成的群组T-1249、T-649、5-Helix、潘它夫西地和其功能等效肽。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述融合抑制剂是选自由潘它夫西地和其功能等效肽组成的群组。11.根据权利要求7所述的方法，其进一步包含将靶细胞暴露于组合了至少一种其它药物的所述附着抑制剂和融合抑制剂，所述至少一种其它药物是选自由下列各物组成的群组整合酶抑制剂、核苷反转录酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。12.一种用于预防或治疗获得性免疫缺陷综合症(“AIDS”)的方法，其包含向有感染AIDS或患有AIDS的危险的患者投予预防或治疗疾病用量的至少一种附着抑制剂与至少一种融合抑制剂的协同组合。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由下列多肽组成的群组的多肽其结合到靶细胞上的CD4受体并抑制或预防HIV-1附着到所述靶细胞的多肽；其结合到靶细胞上的CD4受体并允许HIV-1附着到所述靶细胞但抑制或预防HIV-1与所述靶细胞之间发生细胞融合的多肽；其结合到HIV-1上的gp120并抑制或预防HIV-1附着到所述靶细胞的多肽；和其结合到HIV-1上的gp120并允许HIV-1附着到所述靶细胞但抑制或预防HIV-1与所述靶细胞之间发生细胞融合的多肽，且所述融合抑制剂是选自由下列多肽组成的群组其与gp41相互作用以抑制或预防其叉形附着到靶细胞的多肽，和其与gp41相互作用以抑制或预防其发生使HIV-1与靶细胞紧密接触的反冲形作用的多肽。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由下列各物组成的群组抗体、抗体片段、包含CD4配体的片段的CD4拮抗体和包含CD4的片段的gp120拮抗体，且所述融合抑制剂是选自由抗gp41抗体和多肽组成的群组，所述多肽具有30到50个氨基酸且具有与gp41相互作用以预防其叉形或反冲形作用的能力。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述附着抑制剂是选自由抗CD4抗体和抗gp120抗体组成的群组，且所述融合抑制剂是选自由下列各物组成的群组T-1249、T-649、5-Helix、潘它夫西地和其功能等效肽。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述附着抑制剂是允许gp120结合到所述CD4受体但抑制靶细胞感染HIV-1的抗CD4抗体，且所述融合抑制剂是选自由潘它夫西地和其功能等效肽组成的群组。17.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含将靶细胞暴露给组合了至少一种其它药物的所述附着抑制剂和融合抑制剂，所述至少一种其它药物是选自由下列各物组成的群组整...

【专利技术属性】
技术研发人员：丰锡中，
申请(专利权)人：唐纳士公司，
类型：发明
国别省市：US[]